Оценка эффективности противорецидивного лечения полипов эндометрия

Определение и классификация:

Гистологическая классификация ВОЗ (1975 г.) (1,2) выделяют три основных вида гиперпластических процессов эндометрия:

  1. железисто-кистозная гиперплазия эндометрия
  2. полипы эндометрия (железистые, железисто-кистозные, железисто-фиброзные)
  3. атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз, диффузная либо очаговая аденоматозная гиперплазия, в том числе аденоматозные полипы)

Первые два процесса считают фоновыми для возникновения рака эндометрия (частота от 2 до 4%), а атипическую гиперплазию, морфологическим проявлением которой является нарушение клеточной дифференцировки, выражающееся в той или иной степени атипии в пределах эпителиального пласта — предраком (риск малигнизации составляет 25-30%) (3).

В МКБ-10 гиперпластические процессы составляют следующие рубрики (4):

  • N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия (включает кистозную, железисто-кистозную и полиповидную).
  • N85.1 Аденоматозная (атипическая) гиперплазия эндометрия.
  • N 84.0 Полип тела матки

Учитывая, что опасность патологического процесса определяется наличием, или отсутствием клеточного и ядерного атипизма в настоящее время в мире наиболее широко используется классификация, предложенная ВОЗ в 1994 г. [1].

Гиперплазия (без атипии, типичная):

  • Простая гиперплазия без атипии.
  • Сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии).

Атипичная (атипическая) гиперплазия:

  • Простая атипичная.
  • Сложная атипичная или атипическая (аденоматоз с атипией).

Понятие «сложная гиперплазия» звучит не так страшно, как предрак, хотя понятно, что не любой предрак становится раком, как и наоборот «первичный рак» может вуалироваться за доброкачественным процессом. Согласно этой классификации выделяют простую и сложную гиперплазии, в зависимости от степени структурного изменения слизистой оболочки тела матки, а также учитывают наличие или отсутствие клеточной атипии.
Простая типичная гиперплазия – это самый лёгкий и наиболее часто встречающийся вариант гиперплазии, когда при гистологическом исследовании обнаруживается повышение количества железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия. В отечественной литературе эквивалентом простой типичной гиперплазии являются термины железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия [7]. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия считаются качественно доброкачественным процессом, но степень их выраженности несколько различается: активная пролиферация желез и стромы эндометрия сопровождается или не сопровождается расширением желез и образованием кист. Сложная гиперплазия без атипии предполагает изменение расположения желез, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, т. е. наличие структурных изменений ткани в отсутствии клеточной атипии, этот вариант соответствует нерезко выраженной аденоматозной гиперплазии. При сложной гиперплазии эндометрий, как и при простой, стимулируется эстрогенами, но «ускользает» из-под гормонального контроля. Простая атипическая гиперплазия эндометрия встречается достаточно редко. Отличительным признаком является наличие атипии клеток желез; при этом структурные изменения желез отсутствуют. Сами железы имеют причудливую форму, на косых срезах напоминая картину «железа в железе», эпителий демонстрирует повышенную митотическую активность.
Сложная атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента, сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне, но ещё без инвазии базальной мембраны железистых структур. Наблюдается скопление, наслоение и анормальный вид клеток, потеря полярности желез и расположение их «спина к спине». Цитоплазма эпителиальных клеток увеличена в размерах, эозинофильна; ядра клеток также увеличены, бледные. Отчётливо идентифицируются глыбки хроматина и крупные ядрышки. Увеличивается митотическая активность, возрастают количество и спектр патологических митозов [53]. Клеточная атипия сопровождается разрастанием и искажением формы желез, иногда с инфильтрацией в эндометриальную строму. Для определения формы и степени выраженности атипической гиперплазии учитывают выраженность атипии на тканевом, клеточном и ядерном уровнях. При наличии инвазии опухолевых клеток за пределы предсуществующих железистых структур изменения расцениваются как начало инвазии. Атипическая гиперплазия эндометрия занимает промежуточное положение между обычными формами железистой гиперплазии эндометрия и раком и является предраковым процессом эндометрия. В отсутствии клеточной атипии риск малигнизации эндометриальной гиперплазии низок, не более 1-3 %, но онкологический потенциал атипической гиперплазии высок и составляет 30-50 % [54]. Атипическая гиперплазия рассматривается в настоящее время как процесс чаще локальный, чем диффузный, возникающий на фоне типичной гиперплазии de novo, а не являющий собой стадию развития простой или сложной гиперплазии [55].

Общепринятая классификация полипов эндометрия отсутствует. МКБ-10 не даёт разновидностей полипов, лишь выделяя «аденоматозный полип» из общей группы в раздел опухолей женской половой сферы. В зависимости от гистоархетиктоники полипы традиционно разделяют на железисто-фиброзные и железистые. Патологи выделяют два вида полипов: 1- состоящие из функционирующего параллельно фазам и даже стадиям цикла эндометрия и 2 – представленные гиперпластическим эндометрием (5,6). Некоторые авторы считают, что «истинными» являются только полипы, содержащие железы базального типа, слабо реагирующие на прогестиновое воздействие (7). Полипы же функционального эндометрия правильнее считать полиповидной гиперплазией. Однако, исходя из гистологического определения полип, должен иметь кровеносный сосуд, независимо от присутствия, или приоритета железистого, фиброзного и др. компонентов. Другие полипы – особый случай. Выделяют следующие виды особых полипов эндометрия:

  • железистые полипы (функциональные), представляющие собой очаговую гиперплазию эндометрия.
  • Отдельно описаны особенности структуры полипов истмического отдела слизистой оболочки тела матки. Было выявлено, что железы полипов истмического отдела могут быть выстланы как эндометриальным, так и эндоцервикальным эпителием, а стенки сосудов богаты мышечной тканью (16,17).
  • аденомиоматозные полипы (полипоидные аденомиомы);
  • «кистозные атрофические», или «старческие» (сенильные) полипы менопаузального периода;
  • «тамоксифен-ассоциированные» полипы;
  • децидуальные (плацентарные) полипы;
  • кальцификаты – вероятно, как результат хронического эндометрита;
  • субмукозные лейомиомы и кальцификаты не относятся к полипам, но зачастую требуют дифференцировки с ними, как и метаплазии, определяемой только патологом. Следует отметить, что в случаях выявления метаплазии, как и бластомы – необходима экспертная оценка гистологического материала (стёкол), на уровне городских, областных онкодиспансеров.
  • метаплазии – проявление нарушенной клеточной дифференцировки, выражающееся в появлении в эндометрии эпителия, нехарактерного для слизистой полости матки. Метаплазия часто сопровождает гиперпластические процессы в эндометрии, в т.ч. – атипическую гиперплазию, может встречаться при эндометриальных карциномах, однако нередко имеет место и вне связи с другими патологическими процессами. Метаплазия сама по себе ни в коем случае не должна отождествляться с облигатным предраком и опухолью и не должна расцениваться как доказательство их наличия. Однако несомненно, что метаплазия, как и гиперплазия, является процессом, на фоне которого развитие карциномы более вероятно. Выделяют следующие виды метаплазии эндометрия:

Плоскоклеточная метаплазия. Наблюдается как в железах, так и в поверхностном эндометрии, как при гиперплазии, так и в нормально функционирующей слизистой. Может быть связана с полипами эндометрия и субмукозными лейомиомами. Редко имеет место ороговение («ихтиоз матки»). Диффузная плоскоклеточная метаплазия (аденоакантоз) должна быть четко дифференцирована от сравнительно нередкой высокодифференцированной аденокарциномы с плоскоклеточной метаплазией (т.н. аденоакантомой), при которой плоскоклеточный компонент опухоли имеет вполне доброкачественный вид(11).

Трубная (реснично-клеточная) метаплазия. Встречается в поверхностном эпителии и в железах, когда ресничные клетки (и в норме редко «разбросанные» в эндометриальном эпителии) значительно увеличиваются в количестве, и выстилка становится похожей на таковую в маточной трубе, что легло в основу названия этого вида метаплазии. Обычно встречается при гиперплазии эндометрия.

Папиллярная (синцитиальная папиллярная) метаплазия (гиперплазия). Наблюдается в поверхностном эпителиислизистой тела матки. Часто имеет место при пролонгированной эстрогенной стимуляции. Её в разных случаях расценивают не только как метапластическое проявление, но и как выражение гиперплазии и, наоборот, как проявление повреждения на фоне острого отторжения эндометрия.

Муцинозная метаплазия. Состояние, при котором эндометрий становится похожим на эндоцервикальную слизистую. Характерно, в частности, в тамоксифен-индуцированных полипах. Имеет важное значение в плане дифференциальной диагностики с муцинозной аденокарциномой.

Светлоклеточная (мезонефроидная) метаплазия. Важна в плане дифференциальной диагностики со светлоклеточной (мезонефроидной) аденокарциномой.

Эозинофильная (онкоцитарная) метаплазия. Эстроген-индуцированное состояние. Требует дифференциальной диагностики с атипической гиперплазией эндометрия и исключительно редкой онкоцитарной карциномой. Диагноз метаплазии ставится при отсутствии признаков ядерного атипизма.

Интестинальная метаплазия. Редкая форма, при которой эндометрий напоминает слизистую оболочку кишки.

 

Эпидемиология:

Частота гиперпластических процессов эндометрия в структуре гинекологической патологии составляет 3,8% (14). Гиперпластические процессы эндометрия возможны в любом возрасте, но их частота значительно возрастает к периоду перименопаузы. Сопровождается нарушениями менструальной, репродуктивной функцией и считаются предраковым состоянием (13). Простая гиперплазия эндометрия без атипии переходит в рак в 1% случаев, полиповидная форма без атипии – в 3 раза чаще. Простая атипическая гиперплазия эндометрия без лечения прогрессирует в рак у 8% больных, сложная атипическая гиперплазия – у 29% больных. Наиболее частый вид гиперпластического процесса эндометрия – полипы, встречающиеся у гинекологических больных с частотой от 0,5 до 5,3% (15). Вероятно, такой разброс данных, обусловлен отсутствием четкого определения полипа эндометрия и соответственно различиями в критериях отбора контингентов гинекологических больных для исследования, в том числе и по возрастным категориям. Возникают в любом возрасте и также увеличиваются с возрастом. Средний возраст больных с полипами матки, составляет 45,0+9,0 года (52). Средний’ возраст больных с фиброзно-железистыми полипами матки по нашим данным 46,9 лет. Полипы эндометрия малигнизируются в 2-3% наблюдений. Как причина маточных кровотечений в клинике достигает — 30-40% (20). Рак эндометрия – самое частое из онкологических заболеваний женской половой сферы, он диагностируется в 15-20 случаях на 100 тыс женщин каждый год [61] и преобладающим его типом (75 %) является аденокарцинома. Большинство случаев эндометриальной аденокарциномы возникает спорадически, только в 5 % наблюдений отмечается наследственная предрасположенность. Выделяются два типа канцерогенеза спорадической аденокарциномы. Около 80 % опухолей относится к I типу, возникает между 20-54 годами и зависит от избыточной эстрогенной стимуляции [62]. Предшественниками именно этого типа опухолей являются гиперпластические процессы эндометрия.

 

Актуальность проблемы:

 

Несмотря на внедрение эндоскопического контроля в процессе хирургического удаления полипов эндометрия, частота рецидивов остается высокой. По данным разных авторов, она варьирует от 25,9 до 78% (28,29,30,31). Полипы рецидивируют у 14,0% женщин после проведения гормональной терапии (50), у 46,0% полипы эндометрия рецидивируют после раздельного диагностического выскабливания и даже после проведения гистерорезектоскопии у 13,5% случаются рецидивы заболевания (51). Средний срок появления рецидивов составляет 12,0±5,0 месяцев после их удаления (52).

Этиология и патогенез:

Нет единого мнения относительно причин возникновения гиперпластических процессов эндометрия, в том числе полипов. Предложены различные теории:

  1. Воспалительная теория происхождения полипов матки:

Так, выявлена при исследовании спектра возбудителей инфекции эндометрия и цервикального канала при полипах матки высокая степень инфицированности (93,9%) и 95,2% соответственно) с преобладанием смешанной бактериально-вирусной инфекции при полипах эндометрия и паразитарной — при полипах шейки матки. У всех женщин с полипами матки выявлены гистологические признаки воспаления в виде лейкоцитарной, лимфоцитарной и гистиоцитарной инфильтрации, а также отёка и фиброза стромы, коррелирующие с иммунологическими нарушениями в виде увеличения IgA и G. Этиопатогенетическое лечение в виде антибактериальной, противовирусной и иммуномодулирующей терапии с полной элиминацией возбудителей даёт снижение рецидивов заболевания с 36,0% до 1,2% при полипах эндометрия (р<0,001), с 31,6% до 4,76% при полипах шейки матки (р<0,001) (14). На основании анализа большого клинического материала была предложена гипотеза о механизмах возникновения гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе. После наступления менопаузы в половых органах происходят закономерные атрофические процессы, при этом биологические барьеры, препятствующие проникновению инфекционного агента в полость матки, нарушаются. В результате возможно возникновение хронического эндометрита инфекционной этиологии, особенно у женщин, страдавших длительными или хроническими воспалительными процессами половых органов. Дальнейшее развитие инфекционного воспаления в полости матки может проходить двумя путями. Первый путь – деструктивный гнойный воспалительный процесс, при этом нередко развивается пиометра; второй – длительно текущий продуктивный воспалительный процесс с дегенеративно — пролиферативными изменениями, нарушениями процессов митоза в клетках эндометрия (21). Предполагается, что первоначально ответственность за возникновение простой гиперплазии эндометрия принадлежит системной гиперэстрогении и(или) местной гиперэстрагении, но в дальнейшем возрастает роль воспалительных процессов в сложные и атипичные гиперпластические процессы. Роль воспалительных изменений в гиперплазии эндометрия может рассматриваться как фактор инициации и прогрессирования патологии, а также малигнизации гиперплазии эндометрия. В этом выполняют определенную роль CD 45+ клетки, неспецифичные протеазы и воспалительные цитокины ИЛ 1β, IL-6 и ФНО α в воспалении эндометрия, связанном с гиперплазией (74).

  1. Гормональная теория, преимущественно связанная с гиперэстрогенией (13,22, 60). Несмотря на то, что типичная и атипичная гиперплазия считаются принципиально разными процессами, отражающими два пути развития патологической пролиферации – путь гиперплазии и путь неоплазии, в их патогенезе лежит один общий фактор – гиперэстрогения.
    Эндометрий, являясь «тканью-мишенью» для половых гормонов, чрезвычайно чувствителен к действию эстрогенов. Последние, вызывая пролиферативные изменения эндометрия, при отсутствии достаточного влияния прогестерона приводят к развитию гиперплазии [56].
    Помимо длительных избыточных эстрогенных влияний в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия большое значение имеют локальные ростовые факторы. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток нормального, гиперплазированного или злокачественно изменённого эндометрия различными способами, включая повышение экспрессии собственных рецепторов [57], восходящую регуляцию ростовых факторов и/или их рецепторов и индукцию прото-онкогена FOS [58]. Эстрадиол индуцирует продукцию и секрецию в эндометрии одного из самых значимых пролиферативных факторов – инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1) [59].
    В настоящее время выявлены механизмы образования обратных связей как длинных (между яичниками, гипоталамусом и гипофизом), так и коротких (между уровнем ФСГ, ЛГ и релизинг — факторами). Общепризнанно, что гиперпластические изменения в эндометрии возникают в результате нарушения нейроэндокринной регуляции, вследствие чего резко изменяется соотношение гонадотропных и половых гормонов. В основе образования гиперплазий эндометрия лежит нарушение овуляции, которое происходит по типу персистенции (переживания) фолликулов или их атрезии. Ввиду отсутствия овуляции, выпадает лютеиновая фаза цикла.Снижение уровня прогестерона, который в норме вызывает циклические секреторные преобразования эндометрия, приводит к тому, что эстрогены либо в результате значительного повышения, либо при длительном воздействии вызывают пролиферативные изменения, либо при длительном воздействии вызывают пролиферативные изменения в слизистой оболочке матки. В репродуктивном и пременопаузальном периодах чаще отмечается персистенция фолликулов. Однако может иметь место и атрезия одного или нескольких фолликулов, которые, не достигая зрелости, погибают, а это приводит к снижению секреции эстрогенов, что, в свою очередь, стимулирует секрецию гонадотропинов и вызывает рост новых фолликулов и новое повышение эстрогенов. При атрезии фолликулов секреция эстрогенов волнообразная, не достигает высоких уровней, в то же время отмечается относительный избыток эстрогенов из-за снижения антиэстрогенного влияния прогестерона. Продолжительное действие эстрогенов приводит к чрезмерной пролиферации эндометрия: слизистая утолщается, железы удлиняются, в них образуются расширения.По мере старения организма увеличивается активность гипоталамического центра, регулирующего секрецию ФСГ. Секреция ФСГ возрастает, вызывая компенсаторное усиление деятельности яичников: яичники начинают в возрастающем количестве секретировать вместо классических эстрогенов (эстрадиола и эстрона) так называемые неклассические фенолстероиды, которые вырабатываются, главным образом, за счет разрастания тека-ткани.

В основе развития ГПЭ лежит эстрогенная стимуляция – тот же фактор, который обеспечивает и нормальную фазу пролиферации. Однако, в отличие от нормального эпизодически, или циклически возникающего, при ГПЭ имеет место либо их персистирующее пролонгированное воздействие, особенно при снижении уровня прогестинового влияния. С наступлением менопаузы нарушается координация гипоталамо-гипофизарной активности: изменяется частота и интенсивность выделения ФСГ и ЛГ, формируется дисфункция яичников. Доказано, что у здоровых женщин в постменопаузе  продолжается функциональная активность яичников,но на более низком- уровне по сравнению с репродуктивном периодом. На фоне физиологических проявлений постменопаузы могут возникать и органические заболевания в матке и яичниках (10). Причинами гиперэстрогений являются функциональные нарушения в яичниках (персистенция и атрезия фолликулов), органические изменения в яичниках (фолликулярные кисты, гиперплазия тека-ткани и хилусных клеток яичника, синдром Штейна-Левенталя, феминизирующие опухоли), изменения в метаболизме половых гормонов (ожирение, цирроз печени, гипотиреоз), гиперплазия (аденома) коркового слоя надпочечников, неадекватная терапия эстрогенами. Так Я. В. Бохман отмечает, что источником гиперэстрогении (особенно в менопаузе) следует считать избыточную массу тела и обусловленную этим повышенную ароматизацию андрогенов в эстрогены в жировой ткани. Таким образом, неспецифические для репродуктивной системы нарушения жирового обмена опосредовано, через измененный стероидогенез приводят к гиперэстрогении и возникновению гиперпластических процессов эндометрия.

  1. Генетическая теория. Исследования последних лет связаны с обнаружением патологических генов в клетках эндометрия (HNGIC-gene), способствующих образованию полипов (Dal. Сіn. P., 1998). Ключевую роль в развитии гиперплазии эндометрия и патологически связанных с ней карцином уделяют инактивации (делеция или мутация) гена-супрессора PTEN (PHosphatase and TENsin), блокирующего клеточный цикл. В норме эстрогены активируют продукцию PTEN-белка в течение пролиферативной фазы цикла. Инактивация PTEN отмечена в 63% атипических гиперплазий и в 50-80% аденокарцином эндометрия. Как и при многих опухолях других локализаций, при атипических гиперплазиях и раке эндометрия отмечается частая инактивация гена р53, ответственного за репарацию ДНК и апоптоз клеток с необратимо поврежденным геномом. Подавляющее большинство (если не все) полипов эндометрия являются фокусами гиперплазии, связанными, вероятно, с повреждением рецепции к стероидным гормонам в данном участке стромы. Согласно другой концепции (не меняющей, впрочем, клинической сути вопроса) полип эндометрия является доброкачественной мезенхимальной опухолью, представленной моноклональным (собственно – опухолевым) пролифератом стромальных клеток, включающим неопухолевый железистый компонент. Показаны конкретные цитогенетические аномалии, лежащие в основе этого перестройка хромосом 6р21; 12р15; 6p12q и т.д. Ярким примером генетической теории является синдром Линча с аутосомно-доминантным типом наследования (77).
  2. Современная концепция развития ГПЭ говорит о возможной роли рецепторных нарушений в эндометрии, а также уровней матриксных металлопротеиназ и цитокинов в эндометрии. Согласно современным представлениям наличие рецепторов стероидных гормонов является наиболее объективным признаком гормональной чувствительности ткани (32, 33). Так, назначение прогестинов больным с диссеминированным раком эндометрия с учетом рецепторного статуса опухолей позволило увеличить частоту ремиссий с 30 до 50% (32).
  3. Эндокринные клетки (апудоциты) при гиперпластических процессах и раке эндометрия. Апудоциты обнаружены во многих органах, а также в гормонозависимых опухолях, они вырабатывают биогенные амины и пептидные гормоны – норадреналин, мелатонин, ХГ и др. Нормальный эндометрий содержит апудоциты в небольшом количестве 4-5 в 10 полях зрения х 280, при ЖГЭ – 18%, при АГЭ – 25%, а при РЭ – 105%.
  4. Метаболическая теория.

Имеет значение преморбидный фон, так среди больных с ГПЭ в 30% случаев выявлена высокая степень отягощённости экстрагенитальными заболеваниями ( заболевания ЖКТ, печени, ГБ). Ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет – классическая триада факторов риска рака эндометрия (Бохман Я.В.). У 50% больных ГПЭ предшествует миома (или) и эндометриоз матки, а у половины больных с полипами эндометрия имеются перенесенные заболевания шейки матки. Более трети больных имели неблагоприятные воздействия на органы репродуктивной системы в период внутриутробного развития, факторы внешней среды: стрессы, смена климата, профессиональные вредности.

Другие авторы связывают возникновение полипов эндометрия в постменопаузе с заместительной гормональной терапией (79), а также препаратом «Тамоксифен», принимаемым пациентками в течение 4-15 лет при раке молочной железы (80).

 

Патологическая анатомия:

Макроскопически полипы эндометрия могут быть одиночными или множественными, круглыми или овальными, варьировать в размерах от нескольких миллиметров и до нескольких сантиметров в диаметре. Они прикрепляются к стенке матки широким основанием или удлиненной ножкой. Микроскопически (гистологически) полипы различаются по соотношению тканевых компонентов, митотической активности клеток (атипии) и еще ряда важных микроскопических признаков. Гистологическое исследование полипов эндометрия проводят согласно классификационной схеме, предложенной О.К.Хмельницким [34]. Идентифицируют фиброзно-железистые, аденоматозные, фиброзные, железистые полипы функционального и базального типов. В полипах базального типа выделяют пролиферативный, гиперпластический, индифферентный варианты. Так различают полипы с большим или меньшим составом железистой ткани, соответственно железистые, железисто-фиброзные или преимущественно фиброзные полипы эндометрия. По данным 19: Чаще всего выявлялись железисто-фиброзные полипы (69,4 %), железистые полипы встречались в 22 %, железисто-кистозные — в 5,5 % и фиброзные — в 3,1 %. Фокусы атипии эндометрия в полипах отсутствовали. Полипы эндометрия чаще локализовались в трубных углах матки (40,1 %), области дна (19,7 %) и боковой стенки (22 %) матки. По данным (18) проведённым в течение 10 лет у 11996 женщин: популяционная частота гиперпластических и опухолевых процессов составила 3,8%. Из них железисто-кистозная гиперплазия встретилась в 41,6%, атипическая – в 1,1%, железисто-кистозные полипы – в 22,5%, железисто-фиброзные – в 29,7%, фиброзные – в 0,2%, аденоматозные – в 0,4% и рак эндометрия – в 4,4%. Наиболее часто, патология эндометрия встречалась в пременопаузе – популяционная частота 7,03%. В менопаузе она наблюдалась в 3,92% и в репродуктивном возрасте – в 1,88%. Наиболее часто встречающейся патологией в репродуктивном и климактрическом периоде являлась железисто-кистозная гиперплазия (соответственно в 1,19 и 3,62%) и в постменопаузальном – железисто-фиброзный полип (1,83%). Рак эндометрия в эти периоды наблюдался соответственно в 0,02, 0,27 и 0,26%, т.е. в климактрическом и постменопаузальном периодах он выявлялся приблизительно в 13 раз чаще, чем в репродуктивном. Рак эндометрия (рак матки) является довольно частой патологией и занимает второе место среди всех злокачественных заболеваний женских половых органов (18-15). Статистические данные последних лет свидетельствуют о существенном возрастании заболеваемости раком эндометрия. В нашей стране ежегодное её увеличение составляет приблизительно 6% в год (18-16). В США ежегодно регистрируется 34000 случаев рака эндометрия (18-20). По данным Я.В. Бохмана (18-15) пик заболевания раком матки приходится на 59 лет, и только в 16% случаев он встречается в репродуктивном возрасте (18-21). Смертность при раке эндометрия остаётся довольно высокой, и по сводным данным 69 клиник мира пятилетняя выживаемость составляет 66,6% (18-16). В настоящее время известно, что в большинстве случаев рак эндометрия является вторичным и возникает на фоне предраковых заболеваний. Так, Г.М. Савельева и В.Н. Серов (18-25) наблюдали переход доброкачественных неопластических процессов в рак у 79% больных, Я.В. Бохман (18-15) – у 73% и Т.В. Савинова (18-26) – у 26%. Г.М. Савельева и В.Н. Серов (18-25) к предраковым заболеваниям относят атипическую гиперплазию, аденоматозные полипы, железисто-кистозную гиперплазию в менопаузе (особенно рецидивирующую) или развивающуюся на фоне нейроэндокринных нарушений. Другие виды патологии эндометрия переходят в рак крайне редко (18-25).

Полипы матки представляют собой экзофитное локальное железистое образование, исходящее из базального слоя эндометрия или эндоцервикса, имеющее сосудистую ножку (8; 9). Другие авторы (12), определяют полип эндометрия, как доброкачественное опухолевидное образование, исходящее из базального слоя эндометрия. Гистологическое разделение полипа эндометрия на железистые (функционального или базальньного типа), железисто-фиброзные, фиброзные и аденоматозные по этим определениям не состоятельно. Однако, имеет практическое значение. т.к. функциональные полипы, являющиеся очаговой гиперплазией, часто возникающие хорошо поддаются лечению гестагенами и не обнаруживаются после ближайших месячных. Следовательно, полип эндометрия – это всегда фиброзно-железистое образование, всё остальное – особые виды полипа эндометрия. Так, Crum (2005) в качестве опорных диагностических признаков полипа в соскобе выделяет: 1 – фиброзную коллагенизированную строму; 2 – толстостенные сосуды в ней; 3 – неправильную архетектуру желёз в виде неравномерности просветов и участков «скученности» желёз (10). При отсутствии причнаков клеточного атипизма это не должно быть основанием для диагноза сложной гиперплазии (аденоматоза) и ЭИН. С другой стороны, участки атипической гиперплазии (ЭИН) иногда могут быть обнаружены в полипах, что может влиять на дальнейшую тактику ведения больной. Следует отметить, что тактика ведения пациентов должна быть индивидуальной – в зависимости от состояния пациентки, сопутствующей патологии, течения фонового патологического процесса, способствующего гиперэстрогении, влиянию лечебных средств и гистологической картины. Для правильного выбора тактики ведения, гистолог должен ответить на следующие вопросы: 1 – наличие или отсутствие гиперплазии как таковой; 2 – наличие аденоматоза (сложной гиперплазии) с указанием его диффузного или очагового характера; 3 – наличие атипии (атипической гиперплазии, ЭИН), также с указанием очагового или диффузного характера поражения и степени выраженности атипических проявлений. С этой точки зрения, представляется наиболее важным максимально полный забор материала для гистологического исследования при диагностическом выскабливании, что весьма сомнительно при проведении гистероскопии. По мнению некоторых авторов (12), понятие «рецидив» полипа эндометрия неприемлемо, если ранее при удалении полипа эндометрия не применяли гистероскопический контроль, т.к. при выскабливании слизистой оболочки матки без гистероскопии возможно оставление патологически измененной ткани (ножки, или ложа полипа). Однако, в реальности, не везде имеется гистероскоп, кроме того, рецидив полипа эндометрия без лечения возникает через 3 -6 мес, а на фоне лечения, очень редко, через 3-6 лет и на фоне отмены этого лечения по той, или иной причине. Кроме того, сочетание полипа эндометрия и гиперплазии эндометрия, по нашим данным встречается в 56,6% случаев. Общепринятым, является мнение, что гиперпалазию эндометрия необходимо лечить, теми же лекарственными средствами. Противорецидивное лечение полипов эндометрия является обязательным и главной задачей является понижение активности пролиферативных процессов эндометрия и соответственно онкологической настороженности и профилактике рака.

Диагностика:

Диагноз устанавливают на основании анализа клинической картины, данных ультразвукового, эндоскопического и обязательно патоморфологического исследования соскоба из полости матки (3,12, 17, 21).

Ультразвуковое исследование органов малого таза (вне кровотечения) имеет большую информативную ценность. Увеличение Мэха – основной прогностический маркер патологии эндометрия. У менструирующих женщин величина данного показателя определяется фазой менструального цикла и в норме достигает максимальных значений в позднюю стадию секреции – пик секреторных преобразований в слизистой оболочке тела матки – 16 мм. Для ГЭхарактерно увеличение эхограммы эндометрия до 2–3 см. Распознавание ГЭ имеет важное значение для выбора метода лечения и профилактики рака эндометрия.

Диагностика патологии эндометрия включает обязательное проведение ультразвукового исследования. Для диагностики патологии эндометрия УЗИ является простым, доступным и эффективным методом. Позитивные результаты УЗИ совпадают с морфологическими данными, свидетельствующими о патологии эндометрия в 87% наблюдений, негативные результаты УЗИ позволяют исключить патологию эндометрия в 94% случаях, специфичность метода составляет 89% (47). Полученные нами данные о специфичности и чувствительности УЗИ в диагностике патологии эндометрия совпадают с литературными данными.

Существует много работ, подтверждающих соответствие между состоянием М-эхо и результатами гистологического исследования эндометрия (48). Но если точность ультразвуковой диагностики простой гиперплазии эндометрия составляет 88,4-97,3% (Федорова Е.В., 2000), то со сложной гиперплазией ситуация не столь однозначна. Не редки случаи, когда сложная, а особенно атипическая гиперплазия, обнаруживается при небольших размерах М-эхо, и подозрение на патологию эндометрия возникает при анализе структуры М-эхо и сопутствующей клинической картины (49).

Интерпретируя результаты ультразвукового исследования, и сопоставляя их с результатами гистологического заключения, ряд авторов приходит к выводу, что эхографическиепараметры состояния эндометрия отражают, главным образом, особенности состояния эндометрия (Демидов В. Н., 1990; Кузнецова И.В., 1999; Пищулин А.А., Карпова Е.А., 2001; Шилин Д.Е., 2004). Другие исследователи считают, что основную роль в изменении эхографических параметров играют особенности нарушений менструальной функции, а именно, длительность задержки менструаций, кровотечения, степени обильности кровяных выделений (Шахламова М.Н., Бахтияров К.Р.,2005).

Согласно нашим данным, точность ультразвуковой диагностики повышается при учете клинических особенностей состояния больной и ее анамнеза. При этом следует принимать во внимание наличие аномальных маточных кровотечений, а также указания на них в анамнезе. Совокупная обработка клинических и ультразвуковых данных повышает точность диагностики практически до 100% (45).

Одним из значимых критериев является симметричность и толщина эндометрия (показатель М-эха). За норму, в зависимости от длительности постменопаузы, принято считать показатель М-эха, равный 3-5 мм [68,69]. По мнению большинства авторов, толщина эндометрия в постменопаузе, превышающая 5 мм, рассматривается как ведущий эхографический признак патологии эндометрия [70,71]. Так, 96,1 % больных с метроррагией в постменопаузе более 5 мм имели заболевания эндометрия, включая рак (78).

С целью диагностики широко используют диагностическое выскабливание слизистой оболочки тела матки и последующее гистологическое исследование полученного материала. Выскабливание эндометрия рекомендуется производить накануне ожидаемой менструации или в самом начале появления кровянистых выделений. При этом необходимо удалить всю слизистую оболочку, включая область дна матки и маточных трубных углов, где нередко располагаются очаги аденоматоза и полипы.

Практика последних лет показывает значительную диагностическую ценность гистероскопии. Метод позволяет обнаружить ГЭ в виде утолщенной, неравномерно складчатой поверхности эндометрия бледнорозового или красного цвета. При очаговой ГЭ подобные изменения наблюдаются в виде локальных очагов. При полиповидной ГЭ выступы утолщенного эндометрия выполняют полость матки. Удаленную слизистую оболочку направляют на гистологическое исследование с сопровождающим бланком, где в краткой форме излагают сведения о больной (возраст, жалобы, основные симптомы, характер менструального цикла, длительность заболевания, клинический диагноз), что помогает морфологу правильно оценить гистологические данные. Гистологическое исследование является наиболее достоверным методом диагностики ГЭ и определения характера данной патологии. При гистологическом и гистохимическом исследовании устанавливают и активность ГЭ по степени митотической активности клеток, содержанию нуклеиновых кислот и другим параметрам. Повторные выскабливания слизистой оболочки тела матки должны производиться по показаниям, разумно аргументированным в каждом конкретном случае (например, контрольное диагностическое выскабливание после окончания курса гормонотерапии по поводу аденоматоза и аденоматозных полипов у женщин репродуктивного возраста, рецидив кровотечений в постменопаузе и др.).

Для контроля лечения, а также в порядке скринингового обследования женщин (диспансеризация) используют цитологический метод изучения содержимого матки, полученного путем аспирации. Аспирацию осуществляют во второй половине менструального цикла с соблюдением правил асептики. Если в аспирате обнаруживаются активно пролиферирующие клетки в железистых комплексах, то эти находки указывают на ГЭ. Однако аспирационно цитологический метод не дает отчетливого представления о характере ГЭ. Поэтому он используется главным образом с целью отбора больных для более детального исследования.

Клиническая картина:

Основным клиническим проявлениями гиперпластических процессов эндометрия являются дисфункциональные (ановуляторные) маточные кровотечения, чаще ациклические в виде метроррагий (после задержки менструации), реже меноррагии (связанные с менструацией). Кровотечение обычно бывает продолжительным с умеренной кровопотерей или обильным профузным. Интенсивный характер кровотечения нередко наблюдается при ановуляторных циклах в периоде полового созревания (ювенильные маточные кровотечения), но может быть также у женщин репродуктивного и пожилого возраста. Иногда появляются межменструальные кровянистые выделения.

Важно отметить, что отсутствие клинической симптоматики гиперпластических процессов эндометрия (аномальных маточных кровотечений) характерно в большей степени для тяжелых форм гиперплазии (сложной и атипической). Простая гиперплазия эндометрия практически всегда проявляется теми или иными вариантами аномальных кровотечений. Но даже в отсутствие клинической симптоматики мы ни разу не обнаружили, ни по данным архива, ни по данным клинических наблюдений случаев сложной или атипической гиперплазии при регулярном менструальном цикле с нормальной менструальной кровопотерей.

Следовательно, отсутствие нарушений менструального цикла при нормальных менструациях (по длительности и по количеству теряемой крови) является достоверным свидетельством нормального состояния эндометрия. С другой стороны, отсутствие аномальных маточных кровотечений еще не означает отсутствия гиперпластического процесса эндометрия, в том числе атипической гиперплазии.

Более того, следует понимать, что олигоменорея, являясь самым «мягким» нарушением цикла, таит в себе большую опасность. Пациентки с олигоменореей зачастую долгое время не обращаются к врачу, при этом длительность ановуляции у них увеличивается, соответственно возрастает и риск развития ГПЭ. В то время как пациентки с маточными кровотечениями привлекают большее внимание врачей, таким женщинам проводится лечение, ‘направленное на остановку кровотечения и профилактику его рецидивов, имеющее своей целью восстановление овуляции или создание «прогестероновой защиты», что само по себе является профилактикой возникновения ГПЭ. Наконец, олигоменорея является наиболее частымпроявлением менструальной дисфункции при синдроме поликистозных яичников, а риск тяжелых гиперплазий при этом состоянии, как известно, высок (45).

В большинстве случаев (12–56%) полипы эндометрия протекают бессимптомно и являются диагностической находкой при скрининговом ультразвуковом исследовании органов малого таза, но в то же время занимают ведущее место среди причин маточных кровотечений в постменопаузе. Клиническими проявлениями полипов эндометрия в постменопаузе обычно являются кровяные выделения (от мажущих до обильных) (21). Полипы эндометрия больших размеров могут сопровождаться схваткообразными болями внизу живота. Зачастую единственным симптомом могут быть иррадиирущие боли в области крестца. Возможна, связанная с этим анемизация больных. Гиперплазия эндометрия обычно сопровождается бесплодием, основной причиной которого является ановуляция. Как сочетанную патологию часто отмечают СПКЯ, миому матки, аденомиоз, мастопатию. Возможна злокачественная трансформация (малигнизация) полипов эндометрия. Риск малигнизации гиперпластических процессов возрастает при метаболических нарушениях, обусловленных экстрагенитальными заболеваниями (ожирение, нарушение углеводного и липидного обмена, расстройства функций гепатобилиарной системы и желудочно-кишечного тракта), сопутствующие развитию патологии эндометрия (23). Отмечается частое сочетание полипов эндометрия с воспалительными процессами органов малого таза (14).

Организация помощи гинекологическим больным с гиперпластическими процессами эндометрия.

Для четкой организации диспансерного наблюдения необходима согласованность и преемственность в работе женских консультаций, гинекологических стационаров, цитологических и радиоизотопных лабораторий. Координирующим звеном (центром) при этом должен быть специализированный кабинет патологии эндометрия, создаваемый на базе онкологического диспансера, либо одной из крупных поликлиник города, имеющих цитологическую или радиоизотопную лабораторию. При направлении на консультацию в координирующий (экспертный) центр, врачи женских консультаций и стационаров должны собрать максимальную информацию о пациенте и составить диагностическую карту с результатами всех проведённых исследований и приложить, заказанные заранее стёкла с цитологическими и гистологическими исследованиями и заключениями, для пересмотра экспертом патологом. Длительность диспансерного наблюдения за больными, у которых в соскобе эндометрия были обнаружены атипическая гиперплазия или аденоматоз — 5 лет. После прекращения гормональной терапии, 2 раза в год показано цитологическое исследование содержимого матки, исследование с радиоактивным фосфором, при каждом посещении исследование влагалищного мазка. При благоприятных показателях в течение года по окончании лечения цитологическое исследование аспирата и исследование с радиоактивным фосфором производится раз в год в течение 5-ти лет диспансерного наблюдения.
Женщины, у которых в соскобе эндометрия были обнаружены полипы или железистая гиперплазия эндометрия снимаются с диспансерного учета:
а) в возрасте до 45 лет, через 1,5-2 года регулярного менструального цикла;
б) старше 45 лет, через 1,5-2 года менопаузы.
Непременным условием для снятия с учета является положительные результаты исследований, контролирующих эффективность лечения.
В заключении необходимо подчеркнуть, что непременным условием диспансерного наблюдения за больными является регистрация характера менструального цикла (или кровянистых выделений у женщин климактерического периода) и гормональной терапии (название препарата, дни введения или приема вовнутрь, общая доза препарата).
Учитывая высокую ответственность за жизнь и здоровье пациентки, органосохраняющее лечение больных с АГЭ должно выполняться в специализированных онкологических учреждениях и обеспечиваться строгим динамическим контролем. Вопрос о необходимости и целесообразности гормональной терапии после полипэктомии до сих пор остается спорным. Вид гормональной терапии, длительность лечения зависят от возраста пациентки, морфологического строения полипа, характера сопутствующей патологии. При этом длительная гормональная терапия, учитывая ее побочные эффекты, для многих пациенток малоприемлема. При лечении больных с ПЭ используются те же гормональные препараты, что и при других видах гиперпластических процессов эндометрия (КОК, прогестины, Бусерелин-дено).
Тактика ведения и лечение больных с гиперпластическими процессами эндометрия.
Известно, что исход гиперпластических процессов эндометрия связан с тактикой врача в отношении этих больных. Лечение гиперпластических процессов эндометрия, особенно рецидивируюших, является ответственной и сложной задачей. Надо подчеркнуть недопустимость оставления этих больных без специального лечения. Выбор лечения порой сугубо индивидуален, зависит от результатов комплексного обследования, возраста больной, степени выраженности пролиферативных процессов, этиологических и патогенетических особенностей заболевания, наличия сопутствующих генитальных и экстрагенитальных заболеваний, индивидуальной переносимости препарата.

Принципы лечения гиперпластических процессов эндометрия:

  • остановка кровотечения;
  • восстановление менструальной функции в репродуктивном периоде;
  • профилактика рецидивов заболевания – курс лечения – в течение 6 месяцев под контролем УЗИ-мониторинга и цитоморфологического исследования (26);
  • коррекция обменно-эндокринных нарушений.

► Следует отдельно остановиться на тактике ведения пациентов в пубертатном периоде. У девочек, не живущих половой жизнью, при незначительном, или умеренном кровотечении (или отсутствии) и уровне гемоглобина выше 70 г/л возможно проведение прогестиновой пробы, по схеме гемостаза ювенильных кровотечений. Следует учитывать, что гормональнй гемостаз гестагенами может в начале, усиливать кровотечение и больным с выраженной анемией целесообразно проводить гемостаз эстрогенами, с последующим назначением гестагенов, чаще используют КОК содержащие эстрогены и прогестины, причем низкодозированные и трёхфазные контрацептивы малоэффективны, рекомендуются монофазные препараты, содержащие этинилэстрадиол в дозе 0,05 мг, и прогестины группы норстероидов. Препарат назначают по индивидуальной схеме гемостаза, начиная с 3-х таблелок в день и по убывающей продолжают приём уходя на 1 таб в день до окончания упаковки (21 таб). В случае железистых полипов – они исчезают, что диагностируется по УЗИ после ближайших месячных. В случае обильного кровотечения и анемии (концентрация гемоглобина в крови ниже 70 г/л и/или гематокрит ниже чем 20%)), а также повторного определения полипа эндометрия по УЗИ – производят раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала (по жизненным показаниям), или гистероскопию как лечебно-диагностическую процедуру – удаление полипа с получением гистологического материала и остановка кровотечения. В последующем, начиная с 16-го дня после этого применяют (в течение 10 дней) один из прогестагенов 1 и более менструальных цикла. При выскабливании, во избежание дефлорации, гимен обкалывают раствором новокаина с лидазой и пользуются маленькими (детскими) зеркалами.

Некоторые специалисты проводят консервативное лечение и в репродуктивном и даже менопаузальном периодах, обосновывая такой подход не большими полипами (до 1,5 см в диаметре определяемом по УЗИ). Действительно, полипы, размером, более 1,5 см, которые некоторые исследователи считают риском, для развития рака (Costa-Paiva L и соавт., 2011г; Wang JH и соавт., 2010г) и их не всегда удаётся отличить от гиперплазии эндометрия, впрочем и не нужно, т.к. М-эхо более 1,5 см считается гиперплазией и подлежит раздельному диагностическому выскабливанию полости матки и цервикального канала. Не все авторы, согласны с критерием размера М-эха (18), обосновывая, что атипическая гиперплазия и рак эндометрия далеко не всегда превышает 1,5 см. В репродуктивном возрасте подобная тактика рискованна в плане диагностической ошибки, в результате отсутствия гистологического материала. Если у молодых женщин при всех формах гиперплазий, включая атипическую, ведущим методом лечения является консервативный, преследующий цель восстановления менструальной и генеративной функций, то в пременопаузальном и постменопаузальном периодах расширяются показания к хирургическому лечению, особенно при предраковых состояниях эндометрия. У женщин детородного возраста, а также в пременопаузе и менопаузе основным способом остановки кровотечения и с диагностической целью является раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки матки и цервикального канала. В случае его остановки, или значительного уменьшения показано проведение инфузионно-трансфузионной терапии. При отсутствии эффекта – лапаротомия, надвлагалищная ампутация, или экстирпация матки (25). Выскабливание представляет собой чрезвычайно сильный раздражитель, действие которого влияет на функцию половых желез. После этого значительно повышается способность матки реагировать на эндо — и экзогенные гормоны. Кроме того, само выскабливание имеет большое значение и при последующем проведении гормонотерапии, так как способствует удалению патологически измененной слизистой. Патогенетический подход к лечению больных с гиперпластическими процессами эндометрия предусматривает применение гормональных средств, направленных на устранение или компенсацию эндокринно-обменных нарушений. Гормональная терапия необходима не только для прекращения маточных кровотечений, но особенно для профилактики развития рака матки. Совершенно недопустимо применение гормонов без предварительного, морфологического изучения слизистой матки. Наиболее ценен этот метод в сочетании с гистероскопией. Удаление эндометрия без гистероскопии нередко приводит к оставлению патологических очагов в матке и, следовательно, к ошибочной диагностике рецидива заболевания, что, в свою очередь, приводит к неоправданному оперативному лечению.  Выбирая методы лечения, клиницист в первую очередь руководствуется данными гистологического исследования соскоба эндометрия. В этом отношении совершенно неоспорима концепция Б. И. Железнова о необходимом контакте клинициста и патоморфолога, что способствует более правильному решению вопроса о выборе последующей патогенетической терапии с учётом морфологической структуры гиперпластического процесса. В направлении материала на гистологическое исследование следует кратко отразить сведения о предыдущих выскабливаниях и проводимой (особенно гормональной) терапии.

  • При отсутствии противопоказаний к гормонотерапии у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии возможно использование эстроген-гестагенных препаратов — комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В качестве эстрогенного компонента наиболее часто употребляется этинилэстрадиол. Прогестагенный компонент представлен производными 19-нортестостерона: норэтинодрел (1 поколение), норэтистерон, этинодиола диацетат, линестренол, левоноргестрел, норгестрел (2 поколение), дезогестрел, гестоден, норгестимат (3 поколение) и не содержащий этинильную группу диеногест, производными 17ɑ-гидроксипрогестерона – медроксипрогестерона ацетат, ципротерона ацетат, дидрогестерон; производным спиролактона – дроспиренон. Прогестероновая активность левоноргестрела и норгестрела в 10 раз выше по сравнению с норэтинодрелом и этинодиола диацетатом. Новые дериваты 19-норстероидов, прогестагены 3 поколения – гестоден, дезогестрел и норгестимат – химически близки к леворгестрелу, но имеют более выраженное селективное действие на рецепторы прогестерона, подавляя овуляцию в меньших дозах, чем леворгестрел, норэтистерон и норэтиндрел (35).

Влияние КОК на эндометрий в целом заключается в том, что в слизистой оболочке тела матки происходит быстрая регрессия пролиферативных изменений и преждевременное (10-й день цикла) развитие неполноценных секреторных преобразований, отёк стромы с децидуальной трансформацией, степень которой варьирует в зависимости от дозы пргестагенного компонента; при длительном приеме КОК нередко развивается временная атрофия желез эндометрия.

КОК целесообразно назначать женщинам в репродуктивном периоде с нормальным индексом массы тела, без выраженных метаболических нарушений, с железистой гиперплазией эндометрия. Препараты должны быть микродозированными. Лечение проводят с 5-го по 25-й день цикла в течение 3-6 мес. (в циклическом режиме (21 день с 7 дневным перерывом) в течение не менее 6 мес.).

  • Для лечения гиперпластических процессов эндометрия (особенно его предраковых состояний) используют даназол – изоксальное производное 17ɑ-этинил-тестостерона с преимущественным антигонадотропным действием. Даназол тормозит стероидогенез в яичниках, связывает андроген- и прогестеронзависимые рецепторы в эндометрии и подавляет пролеферативную и секреторную активность эндометриальных (или эндометриоподобных) желёз. Даназол назначают 400 мг в сутки с первого дня цикла в течение 4-6 месяцев (необходимое условие: отсутствие выраженных метаболических нарушений, нормальный индекс массы тела). По другим данным 800 мг в сутки 6-9 месяцев (17).
  • Прогестины (прогестагены, гестагены) уменьшают концентрацию тканевого эстрадиола и повышают уровень его метаболита – эстрона, конкурирующего с эстрадиолом за одни и те же ядерные участки (как известно, эстрон обладает менее выраженным эстрогенным эффектом). Таким образом, если в гиперплазированном эндометрии сохранены механизмы образования стероидных рецепторов, то слизистая оболочка отвечает на воздействие экзогенных прогестинов снижением, или остсутствием клеточной пролиферации. Соответственно, исходя из рецепторной теории – при недостатке стероидных рецепторов или их отсутствии отмечается низкая реакция гиперплазированного эндометрия в ответ на действие прогестинов. Искусственные прогестины активно связываются с эстроген- и прогестеронсвязывающими рецепторами в тканях-мишенях, высвобождая при этом рецепторы андрогенам, т.е. обладают прямым антиэстрогенным и антипрогестероновым действием. Соответственно, неудачи связанные с назначением прогестинов и рецидивы заболевания, связывают именно с этим механизмом (36):

Обсуждение результатов. В ходе исследования показано, что морфологические варианты полипов эндометрия с высоким уровнем экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону более чувствительны к гормональному воздействию. У пациенток с аденоматозными полипами эндометрия установлен высокий уровень экспрессии как рецепторов к эстрадиолу, так и рецепторов к прогестерону. В то же время эффективность гормонального лечения этой морфологической формы полипов составила 71,4%.
Фиброзно-железистые полипы повторно обнаружены более чем у половины пациенток (57,5%) во время контрольного гистероскопического обследования полости матки. Уровень экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в фиброзно-железистых полипах достоверно ниже, чем в аденоматозных и железистых полипах. Возможно, что высокая частота рецидивов фиброзно-железистых полипов является следствием незначительного содержания гормонсвязывающих рецепторных участков в эпителиальных и стромальных клетках этой морфологической формы полипов.
По нашим данным, благоприятные исходы гормонального лечения пациенток с железистыми полипами функционального типа наблюдались на 20% чаще, чем у больных с железистыми полипами базального типа.
Эпителий железистых полипов функционального типа в течение менструального цикла реагирует на колебания уровня плазменных стероидных гормонов структурными изменениями, аналогичными тем, которые происходят в нормальном эндометрии или в окружающей полип здоровой ткани [40, 41,42]. У всех обследованных пациенток железистый эпителий в полипах функционального типа находился в состоянии секреторной трансформации, при этом экспрессия рецепторов к эстрадиолу была более интенсивной, чем экспрессия рецепторов к прогестерону. Полученные результаты согласуются с представленными данными литературы о динамике уровня рецепторов половых стероидов в секреторную фазу менструального цикла [40]. Динамика рецепторов к эстрадиолу представляется следующей: наибольшая концентрация характерна для поздней пролиферативной фазы и в периовуляторный период с последующим снижением до минимума в поздней стадии фазы секреции. Уровень рецепторов к прогестерону считается максимальным в периовуляторный период и до середины лютеиновой фазы цикла, затем, к концу цикла, на фоне повышения концентрации плазменного прогестерона постепенно снижается. Содержание эстрадиоловых рецепторов в полипе функционального типа в отличие от нормального эндометрия оставалось высоким.
Иммуногистохимическое исследование показало, что содержание рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в полипах зависит от морфофункциональных свойств железистого эпителия. Согласно данным литературы максимальное содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона наблюдается в гиперпластическом эндометрии [37, 38, 39]. Содержание рецепторов эстрогенов в гиперпластическом эндометрии в 1,3–1,5 раз выше, чем при аденокарциноме, и более чем в 2 раза превышает его содержание в нормальном эндометрии. Уровень рецепторов прогестерона наиболее низкий в опухолевой ткани, несколько выше в нормальном эндометрии и максимальный в гиперпластическом эндометрии [37]. Нами получены аналогичные данные, свидетельствующие о том, что в железистых полипах пролиферативного и гиперпластического вариантов уровень рецепторов прогестерона достоверно выше, чем в железистых полипах функционального типа, в которых железистый эпителий полипа и окружающего его нормального эндометрия находился в состоянии секреции. В индифферентном варианте железистых базальных полипов, где эпителий имел строение нефункционирующего низкопризматического, кубического или атрофического, наблюдался самый низкий уровень рецепторов. Мы полагаем, что морфологическая характеристика железистого эпителия может являться своего рода маркером уровня экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в ткани полипов эндометрия.

Заключение
Установлена взаимосвязь между уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов в полипах эндометрия и частотой возникновения рецидивов.
Можно предположить, что у пациенток с высокой экспрессией рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани полипов назначение гормональной терапии будет более эффективным, чем в случаях со средними и низкими значениями иммуногистохимического индекса. Методом выбора лечения пациенток с низким уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам может являться криодеструкция или абляция эндометрия.
Согласно полученным результатам гормональная терапия показана пациенткам с аденоматозными полипами при отсутствии показаний к оперативному лечению, пациентам репродуктивного возраста с железистыми полипами функционального типа, пролиферативным и гиперпластическим вариантами полипов базального типа в репродуктивном периоде.

Гормональная терапия нецелесообразна при лечении пациенток с фиброзно-железистыми полипами и железистыми полипами базального типа индифферентного варианта, характеризующихся незначительным содержанием рецепторов эстрадиола и прогестерона.

У пациенток в постменопаузе гормональное лечение не показано при любой морфологической форме полипа.

В перименопаузальном периоде подходы к выбору метода лечения должны быть всесторонними и учитывать возраст, характер менструальной функции и желание пациентки иметь или не иметь ее, гормональный тип женщины, морфологическое строение эпителия желез в полипе и окружающей полип здоровой ткани.

Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании – атрофические изменения желез и стромы. Введение в клиническую практику синтетических прогестинов открыло новые возможности лечения больных с патологией эндометрия. Эти препараты принято разделять на две группы:

  1. производные тестостерона (эстроген-гестагены), типа нон-овлона, эсклютона, бисекурина и др., они не показаны:
    а) женщинам, перенесшим оперативные вмешательства по поводу опухолей молочных желез, мастопатии, кистомы яичников, консервативной миомэктомии;
    б) женщинам, перенесшим тромбоэмболическую болезнь, тромбофлебит, гепатит, холецистит;
    в) при наличии язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, варикозного расширения вен конечностей, гипертонической болезни (1а ст. — и более тяжелых форм);
    г) женщинам, старше 45 лет.
  2. и производные прогестерона (гестагены) — оксипрогестерон капронат, туринал, оргаметрил и др. С фармакологической точки зрения между ними имеются различия. Эстроген — гестагены оказывают тормозящее влияние на гипоталамическую активнсть, снижают выделение ФСГ и тем самым устраняют персистенцию фолликула — действие эстрогенного компонента, входящий в состав этих прогестинов гестагенный компонент способствует секреторной фазе. Синтетические препараты с прогестероновой активностью оказывают выраженный гестагенный эффект, весьма сходный с действием прогестерона в физиологических условиях. Воздействуя на подготовленный длительной эстрогенной стимуляцией эндометрий, они вызывают отторжение слизистой, затем, в зависимости от возраста и длительности лечения, приводят к циклической секреторной трансформации или атрофии эндометрия. При воздействии на уровне клетки синтетические гестагены проникают сквозь клеточную мембрану и образуют с белком протоплазмы комплекс, который движется к ядру, затем вступает в соединение с ДНК и РНК при этом изменяется тип белковых молекул: синтезируются новые белковые молекулы и клетка изменяется — из атипической превращается в обычную. Синтетические гестагены, наряду с центральным регулирующим эффектом, оказывают и местное воздействие на специфические гормоносвязывающие рецепторы эндометрия и яичников, благодаря которым происходит задержка и накопление гормонов. Применение эстроген — гестагенов, особенно в репродуктивном периоде у больных, страдающих бесплодием, может вызвать так называемый ребаунд — эффект, то есть усиленное выделение гонадотропина, и активацию функции яичников после отмены препарата — снятие временного тормозящего влияния синтетических прогестинов. Таким образом, лечение синтетическими прогестинами следует считать патогенетическим.
    Больным в возрасте до 45-47 лет эстроген — гестатены назначают в циклическом режиме (с 5 по 25 день цикла) с целью поддержания менструальной функции. В возрасте, близком к менопаузе, прием препаратов рекомендуется непрерывно. Следует отметить, что в первые месяцы приема эстроген — гестагенов могут наблюдаться побочные явления: нагрубание молочных желез, тошнота, иногда головокружение, прибавка в массе, повышение АД, боли в области желудка. Через 2-3 месяца эти явления, как правило, исчезают. Применение синтетических прогестинов (эстроген-гестагенов) противопоказано при склонности к тромбообразованиям (варикозное расширение вен, флебиты), гепатитах, гипертонической болезни, мигрени, неврозах, эпилепсии, мастопатиях. Нежелательно эти препараты назначать и больным сахарным диабетом, так как входящие в их состав полусинтетические эстрогены (этинилэстрадиол, местранол) усугубляют эти нарушения. Таким больным, по мнению Я. В. Бохмана, рекомендуется применять эстрогены в сочетании с гестагенами.

Для лечения гиперпластических процессов эндометрия используется натуральный микронизированный прогестерон (Утрожестан, Ипрожин, Крайнон, Праджисан, Прогестерон, Прожестожель) в дозе 200-300 мг в сутки – чаще в пременопаузе – с 16-го по 25-й день менструального цикла (Крайнон -1.125 г геля (90 мг прогестерона) вводят интравагинально через день с 15 по 25 день цикла. При необходимости доза может быть уменьшена или увеличена), реже с 14-го дня цикла (12 дней), в репродуктивном периоде – с 16-го по 25-й день менструального цикла; дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 10-20 мг в день, чаще в пременопаузе с 5-го по 26-й день цикла, а в репродуктивном периоде – с 16-го по 25-й день менструального цикла; гидроксипрогестерона капроат в дозе 125 мг на 17-й и 21-й дни цикла; норэтистерон (Норколут, Микронор, Примолют-нор) 10-20 мг с 16-го по 25-й день цикла, или циклические схемы лечения: гидроксипрогестерона капронат в дозе 125 мг 250 мг на 14-й, 17-й, 21-й дни цикла; норэтистерон с 5-го по 25-й день цикла в дозе 10-20 мг.

Высокий терапевтический эффект, особенно в профилактике рецидивов ГПЭ, отмечают большинство исследователей при применении отечественного препарата прогестеронового ряда — оксипрогестерон капроната (гидроксипрогестерона капронат) (ОПК). Этот препарат практически не имеет противопоказаний, что выгодно отличает его от синтетических эстроген-гестагенов и андрогенов. Поэтому его можно применять при повышенном АД, миомах, начальных стадиях эндометриоза матки, мастопатии, ожирении. Даже длительный прием не вызывает повышения коагулирующих свойств крови, способствует уменьшению климактерических нарушений. Наряду с оксипрогестерона капронатом (17-ОПК) широко используется другой пролонгированный препарат: медроксипрогестерона ацетат Депо-провера. (150-500 мг 1 раз в мес. 3-6 мес) Медроксипрогестерон (Медроксипрогестерон-ЛЭНС, Вераплекс таб 100, 250, 500 мг При раке эндометрия и раке почки препарат принимают по 200-600 мг/сут, при раке молочной железы — по 400-1200 мг/сут. Суточную дозу делят на 2-3 приема. Лечение продолжают до появления признаков прогрессирования опухолевого процесса.). Редко используется масляный раствор Прогестерона 2,5% 1мл в/м на 21, 22 и 23 дни цикла, или 1% с 21 по 26 дни цикла.

Следует отметить, что неудачи связанные с назначением прогестинов и рецидивы заболевания, ухудшение сопутствующих генитальных заболеваний (миома матки) связывают с тем, что существенную роль в её возникновении и росте играет прогестерон, в то время как эстрогены выполняют вспомогательную роль. И хотя лечение антигестогенами (Генестрил) пока является противопоказанием при наличии гиперпластических процессов эндометрия, но в комплексе с другими препаратами, в будущем, может оказаться перспективным. ● Особое место среди прогестагенов занимает Гестринон – 19-норстероид (Неместран), по химической структуре идентичный природным стероидам, обладает не только антигестагенным, но и антиэстрогенным, антигонадотропным и антиандрогенным действием. Генестрион полностью блокирует стимуляцию эндометрия, вызывая в нём атрофические процессы и как следствие псевдоменопаузу. Гестринон используют в дозе 2,5 мг 2 раза в нед. В течение 6-9 месяцев (препараты назначают в непрерывном режиме).

  • Выбор препарата зависит от возраста пациентки и морфологического состояния эндометрия. В последние годы обсуждается возможность использования для лечения маточных кровотечений левоноргестрела, содержащегося во внутриматочной системе (Мирена). При этом локальное применение прогестагена обеспечивает непосредственное воздействие левоноргестрела на мио- и эндометрий при минимальных системных влияниях. Концентрация его в эндометрии составляет 470-1500 нг/г,что почти в тысячу раз превышает таковую в сыворотке крови. Мирена содержит 52 мг левоноргестрела, скорость высвобождения которого составляет 20 мкг в сутки, вводится в матку не позднее чем через семь дней после начала менструального кровотечения, сроком на 5 лет, и является высокоэффективным методом лечения ГПЭ (27). Механизм снижения менструальной кровопотери обусловлен атрофией эндометрия, уменьшением его васкуляризации, снижением уровня простагландинов и ингибированием фибринолитической активности. Использование контрацептивного гормонального средства особенно показано той категории женщин, которые ставят вопрос о предохранении от беременности или по состоянию гомеостаза нуждаются в минимизации системных эффектов прогестинов. Наш опыт применения ВМС Мирена оказался плачевен, из-за высокой стоимости и неприятного осложнения – длительное кровомазание, в результате через 3 месяца этого приключения, женщины требовали удалить ВМС.
  • Агонисты гонадотропных рилизинггормонов (аГнРГ). Конкурентно связывается с рецепторами передней доли гипофиза, вызывая кратковременное повышение уровня половых гормонов в плазме крови, в дальнейшем препарат приводит к полной обратимой блокаде гонадотропной функции гипофиза, ингибируя, таким образом, выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов. В результате наблюдается подавление синтеза половых гормонов в яичниках, что проявляется снижением концентрации эстрадиола в крови до уровня, соответствующего овариэктомии или постменопаузе. Концентрация эстрадиола сохраняется сниженной в течение всего периода лечения, что приводит к прекращению его влияния на эндомнтрий. Преимуществом этой группы препаратов перед другими видами медикаментозной терапии являетсяболее высокая эффективность и безопасность. Удобны в применении следующие препараты:

Гозерелина ацетат или Золадекс в виде находящейся в специальном шприце депокапсулы цилиндрической формы, содержащей 3,6 или 10,8 мг гозерелина ацетата (для подкожного введения) дозировка и продолжительность курса лечения подбираются индивидуально для каждого пациента с учетом заболевания и общего состояния. 1 инъекция ежемесячно или 1 раз в 3 месяца. Продолжительность лечения — до 6 месяцев. Применяется при лечении эндометриоза , раке молочных желёз, гиперпластических процессах эндометрия, миоме матки.

Нафарелин (Синарел)Раствор для интраназального применения, содержащий 0,002 г нафарелина ацетата в 1 мл в бутылочках с пульверизатором по 10 мл, рассчитанных на 30 дней лечения. Одно нажатие на пульверизатор обеспечивает введение 200 мкг продукта. Суточная доза 400 мкг, вводится интраназально (в полость носа) 2 раза по 200 мкг (утром и вечером). Лечение надлежит начинать между 2-м и 4-м днем менструального цикла и продолжать на протяжении 6 месяцев. Сопутствующий насморк не ослабляет назальную абсорбцию нафарелина (всасывание продукта слизистой оболочкой полости носа).
Во время применения продукта, также через 8 месяцев в последствии его отмены необходимо проводить оценку функционального состояния гипофиза.

■ Трипторелин: Диферелин 0,1 мг – лиофилизат для подкожного введения; Диферелин 3,75 мг – лиофилизат для внутримышечного введения; Диферелин 11,25 мг – лиофилизат для внутримышечного введения. В обиходной речи и врачи, и пациенты для краткости называют вышеуказанные разновидности препарата, добавляя к слову «Диферелин» цифры, обозначающие содержание активного вещества. В качестве активного вещества Диферелин содержит трипторелина памоат. Однако его содержание в лиофилизате указывается в пересчете на чистый трипторелин (доза 3,75 мг для подкожного введения). Аналоги: Декапептил, Элигард, Люкрин депо. Эффективность лечения трипторелином как простой, так и сложной гиперплазмм достигает 86% (76).

■ Отечественный преарат Бусерелин-депо, вводится внутримышечно в дозе 3,75 обеспечивает стойкий терапевтический эффект при однократном внутримышечном введении 1 раз в 28 дней в дозировке 3,75 мг. Есть и интраназальная форма введения в дозе 0,9-1,2 мг/день. Рекомендованная длительность лечения – до 6 мес.

  • При необходимости надо сочетать гормонотерапию с препаратами, регулирующими углеводный обмен. При выраженном ожирении в случае отсутствия эффекта от редукционной диеты и физических нагрузок возможно лечение метформином 0,5 М (Метфогамма, Глюкофаж, Метформин-веро, Метформин-Рихтер, Форметин, Сиофор, Формин Плив, Веро-Метформин, Глиформин, Гликон, Гликомет, Метформин-БМС, Новоформин, Глиминфор, Дианормет, Глюкофаг, Багомет, Орабет, Метформина гидрохлорид, Метоспанин) 1000-1500 мг/сут в течение 3-6 мес. Наиболее выраженная клиническая эффективность лечения полипов эндометрия у женщин в постменопаузе с ожирением по ограничению пролиферативной активности эндометрия и рецидивирования патологического процесса наблюдается при  комбинации гистерорезекции полипа с агонистом гонадотропинов, а также сочетании гистерорезекции полипа с метформином в послеоперационный период (11).

При АГЭ в репродуктивном возрасте рекомендовано использование Бусерелина-депо в течение 6 мес, возможно назначение медроксипрогестерона ацетата по 100 мг 3 раза в неделю в течение 6 мес в непрерывном режиме или 17-ОПК в дозе 250 мг 3 раза в неделю в непрерывном режиме. При АГЭ в пременопаузе показано хирургическое лечение – гистерэктомия. Однако при тяжелой сочетанной патологии, противопоказаниях к операции возможно использование внутриматочного вмешательства – абляции или резекции эндометрия. При этом большинство исследователей считают критерием эффективности эндохирургического лечения наступление маточной формы аменореи. Использование Бусерелина-депо в предоперационной гормональной подготовке перед абляцией эндометрия значительно облегчает технику проведения операции и улучшает ее отдаленные результаты.

  • Несмотря на большое распространение в лечении ГПЭ синтетических эстроген — гестагенов и гестагенов, вопрос о применении андрогенов также на сегодняшний день актуален. Ряд авторов (Я. В. Бохман, Л. Г. Тумилович и др.) расценивают применение андрогенов как вспомогательный метод при лечении больных с кровотечениями в менопаузе, обусловленными гиперпластическими процессами эндометрия. Ограниченность применения андрогенов объясняется их более слабым гемостатическим эффектом по сравнению с прогестинами даже при введении больших доз. Я. В. Бохман предлагает после окончания курса прогестинотерапии больным пожилого возраста провести лечение метилтестостероном по 20 мл в день в течение 4—6 недель.
    Л. Г. Тумилович считает более целесообразным применение андрогенов пролонгированного действия: сустанон-250 или омнандрен (синоним), который обладает выраженным антиэстрогенным действием и вводится 1 раз в месяц; 1 мл 10% раствора тестената вводится 1 раз в 2—4 недели. Применение андрогенов в течение длительного времени вызывает вирилизацию (гипертрихоз, огрубение голоса, угревую сыпь на коже) и повышение либидо. Андрогены не показаны:
    а) женщинам, перенесшим тромбоэмболическую болезнь или тромбофлебит, варикозная болезнь;
    6) при наличии гипертонической болезни (транзиторной формы и более тяжелых форм);
    в) женщинам, моложе 45 лет.

Нельзя применять, для лечения гиперпластических процессов метандростенолон, метиландростендиол и др., анаболические стероиды, производственные тестостерона, обладающие высокой анаболической активностью и очень малым андрогенным действием (примерно в 100 раз меньше, чем тестостерон пропионат).

  • У женщин с бесплодием на следующем этапе комплексного лечения проводят индукцию овуляции в течение 4-6 последовательных циклов (регуляция гонадотропной функции гипофиза, достижение овуляции и наступление беременности).

 

Условия проведения гормонального лечения.

  1. Необходимость повторных цитологических и гистологических исследований эндометрия в ходе лечения (даже при хорошем клиническом эффекте, в том числе по данным УЗИ-мониторинга).

А) при атипической гиперплазии эндометрия – гистологическое исследование соскоба через 2 месяца после лечения 17-ОПК, после окончания 1 этапа лечения и при его завершении;

Б) при железистой гиперплазии – цитологическое и гистологическое исследование аспирата эндометрия через 3 месяца лечения и при завершении лечения.

  1. При наличии полипов эндометрия гормональное лечение начинать после их удаления с обязательной ревизией трубных углов.
  2. Формирование менструального цикла следует начинать со 2-3 дня прекращения кровотечения после диагностического выскабливания.
  3. В пременопаузе при гиперпластических процессах «гормональный гемостаз» противопоказан.
  4. Критерий излеченности гиперплазии эндометрия – отсутствие патологических изменений в биоптате, при проведении контрольной гистероскопии с биопсией эндометрия.
    Хирургическое лечение показано:
  • гиперпластические процессы эндометрия и новообразования придатков;
  • миома матки, аденомиоз и рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия;
  • рецидивирующая железистая гиперплазия эндометрия, полипы эндометрия в постменопаузе при отсутствии эффекта от гормональной терапии в течение 3-4 месяцев (экстирпация матки с придатками). При рецидивирующей гиперплазии эндометрия без атипии, невозможности проведения гормонотерапии из-за сопутствующей экстрагенитпльной патологии показана гистероскопическая операция – абляция эндометрия;
  • Неэффективность гормонотерапии, невозможность регулярного наблюдения;
  • атипическая гиперплазия эндометрия при отсутствии эффекта от гормональной терапии в течение 2-х месяцев и возникновении рецидива при контрольных исследованиях – экстирпация матки с придатками.
  • наличие атипической гиперплазии у больных в периоде менопаузы, особенно с нейроэндокринными нарушениями. Однако во многих случаях у больных этого возраста отмечаются значительные отягощающие обстоятельства в виде тяжелых сопутствующих экстрагенитальных заболеваний, и операция может явиться большим риском, чем само заболевание. В этих случаях проводится длительная гормональная терапия под тщательным динамическим наблюдением.

► Методом выбора лечения пациенток с низким уровнем экспрессии рецепторов к стероидным гормонам может являться криодеструкция или абляция эндометрия особенно больным с рецидивирующими полипами эндометрия в пременопаузальном и постменопаузальном периодах с кровяными выделениями на фоне проводимого гормонального лечения. Ранее применялся метод внутриматочного введения 5% раствора йода по Грамматикати (10-30 процедур). В настоящее время применяется гистероскопическая абляция эндометрия, условием проведения которой является отсутствие патологии яичников, а не частым осложнением, для повторных диагностических выскабливаний при возникновении кровянистых выделений – синехии в полости матки(12).

Существенные коррективы в тактику лечения больных с гиперпластическими процессами эндометрия внесены с внедрением в клиническую практику гистерорезектоскопии, методики электрохирургической абляции слизистой оболочки матки, лазерной деструкции эндометрия. При абляции эндометрия с базальным слоем под контролем гистерорезектоскопии полость матки облитерируется, и наступает маточная аменорея, при которой пролиферация эндометрия невозможна. Предоперационная подготовка эндометрия включает как медикаментозный (гормональный), так и механический (вакуум-аспирация) методы. Гормональную подготовку эндометрия перед резектоскопией осуществляют с помощью прогестагенов (дидрогестерон, норэтистерон), антипрогестинов (гестринон), ингибиторов гонадотропинов (даназол), агонистов гонадолиберина (гозерелин, декапептил, нафарелин, бусерелин). Анализ данных литературы свидетельствует, что гистерорезектоскопия представляет эффективный метод лечения предрака эндометрия, который и является альтернативой гормонотерапии и радикальному хирургическому вмешательству при определённых клинических ситуациях.

Тактика лечения гиперпластических процессов эндометрия осуществляется следующим образом. В репродуктивном возрасте: при простой гиперплазии эндометрия (гиперплазия эндометрия без атипии, железистые полипы эндометрия) лечение проводится чаще всего КОК (с 1-го по 21-й день цикла – 3-6 мес) и гестагенами (2 фаза) норэтистерон (Норколут, Микронор, Примолют-нор) 5-10 мг, дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 10-20 мг в день (с 16-го по 25-й день цикла) или с 5-го по 25-й день цикла (3-6 мес); реже пролонгированными прогестинами – медроксипрогестерон и гидроксипрогестерона капронат – 250 мг в/м 14-й и 21-й день цикла 3-6 мес. При рецидивах заболевания и предраке (гиперплазия эндометрия с атипией, аденоматозные полипы) задействуют пролонгированные прогестины: гидроксипрогестерона капронат 500 мг в/м 2 раза в неделю 6-9 мес; медроксипрогестерон 200-400 мг в/м 1 раз в нед 6-9 мес; антирелизинггормоны – гозерилин, трипторелин, бусерилин 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней 3 инъекции; гестринон 2,5 мг 2-3 раза в неделю 6-9 мес; даназол 600 мг ежедневно 6-9 мес. В пременопаузе: лечение КОК не рекомендуется. При простой гиперплазии: (прогестины, пролонгированные прогестины, антирелизинггормоны – по показаниям и на усмотрение врача) в тех же дозах 6 мес. При гиперплазии с атипией и аденоматозных полипах: бусерилин (эндоназальный спрей) 0,9 мг/сут 3 раза в день 6-9 мес; гозерилин 10,8 мг п/к 1 раз в 12 нед 2 иъекции; гозерилин, трипторелин 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней 4-6 инъекций; медроксипрогестерон 400-600 мг в/м 1 раз в нед, 6-9 мес; гестринон 2,5 мг 2-3 раза в нед 6-9 мес; даназол 600 мг ежедневно 6-9 мес; гидроксипрогестерона капронат 500мг в/м 2 раза в нед 6-9 мес. В постменопаузе используются: при гиперплазии эндометрия без атипии: норэтистерон 10 мг ежедневно 9-12 мес; медроксипрогестерон 20 мг ежедневно 9-12 мес; медроксипрогестерон 400-600 мг в/м 1 раз в нед 9-12 мес; гидроксипрогестерона капронат 250-500 мг в/м 2 раза в нед 9-12 мес. При атипической гиперплазии эндометрия: те же препараты и в тех же дозах, но 12 мес + гестонорона капронат (Депостат, Примостат, Гестопорона капроат) – пролонгированный гестаген 200 мг внутримышечно 1 раз в нед. Рецидивы в постменопаузе – показание к гистероскопической абляции эндометрия или экстирпации матки с придатками, допустима и ампутация – если нет патологии шейки матки.

Особую сложность представляют полипы эндометрия, т.к. не всегда удаются их радикально удалить с помощью диагностического выскабливания, особенно при локалмзации в трубных углах. Некоторые авторы вообще, считают, что это не возможно без использования гистероскопического оборудования (12). Для полипэктомии используют механические эндоскопические инструменты, электрохирургическая технология и лазер. После полипэктомии в постменопаузе назначают лечение на 6 мес: Норэтистирон 5 – 10 мг/сут; Гидроксипрогестерона капронат 250 мг 1-2 раза в нед; Медроксипрогестерон от 10 до 30 мг/сут.
Внимание. При гиперпластических процессах эндометрия лечение физическими факторами противопоказано (17). Гинекологические заболевания у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе можно лечить только с помощью тех физических факторов, которые не усиливают эстрогенную активность яичников (3). В литературе, встречаются следующие, дополнительные методы лечения ГЭ. Учитывая частый центральный генез маточных кровотечений, показана терапия, направленная на нормализацию деятельности центральной нервной системы: настойка или отвар валерианы, малые транквилизаторы (седуксен, триоксазин, элениум по 1 таблетке 1-2 раза в день), воротник по Щербаку, циркулярный душ, хвойные ванны, массаж воротниковой зоны. При астенических состояниях параллельно с общеукрепляющей терапией целесообразно назначение жемчужных, морских или хлоридно-натриевых ванн. Длительность седативной терапии от 2 до 4 недель.
Больным, у которых в анамнезе отмечены воспалительные процессы придатков матки, необходимо провести курс противовоспалительной терапии: аутогемотерапия с глюканатом кальция 10 процедур — 10,0 внутривенно, микроклизмы с ромашкой (50 мл отвара ромашки) на ночь № 10, витамины группы В внутримышечно или подкожно № 10, электрофорез с йодистым калием, лидазой, цинком № 6-12, ультразвук. При ановуляторных маточных кровотечениях, вызванных атрезией фолликула, показана битемпоральная электростимуляция, электрофорез с медью. Мы также, уделяем особое внимание коррекции сопутствующих заболеваний: нарушение углеводного обмена и заболевания щитовидной железы.

Крайне важным аспектом проблемы гиперпластических процессов эндометрия является тактика ведения этих больных в пременопаузе. Исходя из положения о принципиальных различиях между простой гиперплазией без атипии и атипической гиперплазией, лечебные мероприятия должны строиться по-разному. Неопластический характер изменений, присущий атипической гиперплазии, диктует необходимость радикального хирургического подхода к ней в пременопаузе. С другой стороны, наличие простой гиперплазии отражает в большей степени ановуляторную дисфункцию яичников, в меньшей степени истинную патологию эндометрия. Учитывая низкий потенциал малигнизации у простой гиперплазии без атипии, следует признать целесообразным проведение гормональной терапии у этого контингента больных. Частота рецидивов простой гиперплазии в поздней пременопаузе довольно высока (46), что подтверждается и нашими данными. Гормональная терапия отнюдь не избавляет пациентку от возможности рецидивов. Однако высокая частота рецидивов обусловлена, скорее, персистенцией ановуляторной дисфункции яичников (вполне закономерной с точки зрения возраста), чем персистенцией патологии эндометрия. Поэтому основное направление лечебных воздействий должно быть ориентировано на создание адекватной прогестероновой защиты эндометрия вплоть до прекращения менструальной функции.

Вопросы лечения сложной гиперплазии без атипии должны решаться индивидуально. В пременопаузе радикальный хирургический подход представляется более целесообразным, но в индивидуальных случаях, у женщин возрастной группы 40-44 года, желающих осуществить репродуктивную функцию, проведение гормональной терапии выглядит обоснованным.

Лечение гиперпластических процессов эндометрия, бесспорно, является актуальной проблемой современной гинекологии. Но не менее значимой представляется проблема профилактики заболеваний эндометрия. Исходя из полученных в ходе нашей работы данных, меры по профилактике гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузе должны проводиться в репродуктивном периоде и включать коррекцию метаболических расстройств, нормализацию массы тела, лечение эндокринных расстройств и нарушений менструальной функции.

Дальнейшее изучение патогенеза, клинических и лабораторных особенностей гиперпластических процессов эндометрия, разработка новых методов диагностики и лечения должны снизить заболеваемость раком эндометрия и смертность от этого заболевания (45).

Цель исследования.    

Провести анализ возникновения рецидивов полипов эндометрия в зависимости от способов лечения, возраста и сопутствующими геникологическими и экстрагенитальными заболеваниями. Обосновать целесообразность противорецидивного лечения. На основании проведённых исследований разработать дифференцированные и эффективные методы лечения больных с полипами эндометрия.

Задачи исследования:

  1. Изучить гинекологический анамнез пациенток и проанализировать связь возникновения полипов эндометрия с наличием различных гинекологических заболеваний, количеством беременностей, родов, наличием абортов и выкидышей.
  2. Изучить связь возникновения полипов эндометрия и рецидивов с наличием различных инфекций половой системы.
  3. Проанализировать структуру лечения данных женщин и частоту рецидивов у них на фоне лечения и без лечения.
  4. Проанализировать влияние различных гормональных препаратов, применяемых во время лечения полипов или других генитальных патологий на возникновение рецидивов.

Научная новизна:

Проведена комплексная оценка больных с полипами эндометрия, включающая изучение причины появления полипов эндометрия и возникновение рецидивов, изучение влияния различных факторов (таких как возраст женщины, наличие в анамнезе генитальных и экстрагенитальных патологий, наличие абортов и выкидышей, присутствие различных инфекций) на появление полипов эндометрия. Особое внимание отведено на изучение применения гормональных препаратов для лечения различных заболеваний у этих женщин, включая лечение полипов, их эффективность и дальнейшее влияние на состояние матки (появление или отсутствие рецидивов).

Материалы и методы:

Результаты исследования:

Следует иметь в виду, что способ лечения гиперпластических процессов эндометрия выбирает только врач, основываясь на своём опыте и знаниях. Нет универсального способа лечения и пока не может быть никаких стандартов, т.к. слишком многое нужно учесть. Например, пытаясь определиться с возрастными критериями, мы встретили так наз. поздний репродуктивный возраст – до 50 лет, или далеко не везде есть хорошие аппараты УЗИ, или гистероскопы с возможностью биопсии, резекции и абляции, не все пациенты готовы платить за дорогостоящие методы лечения, обследования и лекарственные препараты и далеко не все готовы на контрольные внутриматочные вмешательства.

Анализ литературных данных, возрастных параметров, показал различный возраст наступления различных периодов у женщин, однако критерии или симптомы их известны и общеприняты.

 

 

Соответственно для юных и не рожавших женщин репродуктивного периода до 35 лет допустимо на первом этапе при постановке диагноза по УЗИ гиперпластические процессы эндометрия — консервативное ведение, для рожавших женщин репродуктивного периода и(или) после 35 лет такая тактика не желательна, а после 40 лет – противопоказана. Смысл, проведения консервативной тактики – избежать инвазивного вмешательства с возможными рисками и вылечить типичные формы гиперплази. Однако, всегда есть возможность пропустить первично возникающий рак эндометрия, без предшествующей гиперплазии эндометрия. С другой стороны, попытка консервативной тактики не вылечит сложную гиперплазию и рак эндометрия и вряд ли ухудшит прогноз заболевания и при динамическом наблюдении, всегда есть возможность её пересмотреть. На первом этапе следует – раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала, лучше под контролем гистероскопии.

Следующим этапом в выборе мерода противорецидивного лечения являются данные морфологического исследования:

Полипы эндометрия: 1. железистые – а. функционального типа (варианты: пролиферативный, секреторный), б. базального типа (варианты: пролиферативный, гиперпластический, индифферентный); 2. фиброзно-железистые; 3. фиброзные; 4. аденоматозные.

Гиперплазия эндометрия: 1. железистая; 2. железисто-кистозная; 3. аденоматоз эндометрия; 4. атипическая гиперплазия эндометрия.

По нашим данным, следует отметить, что в 56,6% случаев имеет место сочетание гиперплазии и полипов эндометрия, что определяет важность максимального взятия исследуемого материала, чтобы избежать диагностические ошибки и выбрать правильную тактику ведения. И главное – наличие атипии. В случаях выявления предрака (атипическая гиперплазию, аденоматозные полипы, железисто-кистозная гиперплазия в менопаузе (особенно рецидивирующая) или развивающаяся на фоне нейроэндокринных нарушений), а также метаплазии – мы направляем пациентку (со всеми обследованиями и гистологическими стёклами), в онкодиспансер – для экспертной оценки. Большинство случаев атипической гиперплазии становится поводом для хирургического лечения, 85 % гистерэктомий проводится именно по этому показанию [63]. Подобная тактика определяется, во-первых, высоким риском малигнизации атипической гиперплазии, и, во-вторых, возможностью неадекватной диагностики при проведении биопсии эндометрия [64]. При исследовании удалённых маток оказалось, что 11 % рака эндометрия предварительно, после выскабливания эндометрия, идентифицировались как гиперплазия эндометрия (в подавляющем большинстве случаев – атипическая гиперплазия) [63]. В остальных случаях назначается противорецидивное лечение. Контроль эффективности лечения поводится после его окончания. Метод контроля зависит от исходного морфологического диагноза. При сложной гиперплазии эндометрия без атипии рекомендуется диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии через 3 недели от начала первого менструальноподобного кровотечения. Простая гиперплазия без атипии не требует морфологического контроля. Вполне достаточно клинического наблюдения, включающего оценку ритма менструаций и ультразвуковое исследование. Частота рецидивов гиперплазии эндометрия после приёма КОК составляет от 7 до 16 %. Правильный выбор гормональной терапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия позволяет избежать оперативного вмешательства и, вместе с тем, значительно снизить заболеваемость раком тела матки. Комбинированные оральные контрацептивы – один из методов лечения гиперплазии эндометрия, который при правильном подборе лекарственного средства, обеспечивает контроль состояния эндометрия, хорошую переносимость и долговременный протективный эффект (60). Мы считаем, что на современном этапе все стандарты и алгоритмы носят рекомендательный характер. Нашей задачей было, на основании своего опыта противорецидивного лечения, найти наиболее эффективные методы лечения и уйти от тех, на фоне которых чаще происходят рецидивы заболевания. Анализ публикаций, последних лет, показал, что первоначальная концепция «прогестероновой защиты» не оправдалась и лечение гестагенами не решает проблемы рецидивов гиперпластических процессов, а порой наоборот, назначение гестагенов ухудшает течение заболевания, например способствуют росту сопутствующих миоматозных узлов, более частому возникновению рецидивов заболевания, чем при лечении антирелизинггормонами. По литературным данным, отсутствие эффекта от гестагенотерапии при ГПЭ варьирует от 25,9% до 78,0% [65, 10]. В большинстве случаев гестагены назначают основываясь на опыте и возможностях, по сути, методом проб и ошибок (слепой метод), интересным является их назначение с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками в результате индивидуального тестирования аффинитета рецепторов прогестерона, полученных из эндометрия пациенток до начала лечения и с учетом результатов связывающей активности гестагенов с прогестерон-связывающими участками цитозоля эндометрия конкретной пациентки (67).

 

Использовались следующие схемы:

дигидрогестерон по 10 мг 2 раза в сутки, с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев;

норэтистерон — по 1 таблетке 2 раза в сутки, с 5 по 25 день цикла в течение 6 месяцев;

медроксипрогестерона ацетат — 1 инъекция в/м через 28 дней в течение 3 месяцев

Причем наилучшие результаты получены при лечении медроксипрогестерона ацетатом (отсутствие рецидивов через 3-6 мес). Однако, применение этого препарата в репродуктивном периоде, как и непрерывные схемы назначения гестагенов, или КОК часто вызывает длительное кровомазание, а в дальнейшем трудности в восстановлении нормального менструального цикла. Поэтому режим «подавления», лучше использовать в пременопаузе.

Лечение прогестинами повышает риск возникновения рака молочных желез, поэтому необходим динамический контроль – регулярный осмотр, УЗИ, маммография.

Средний срок рецидива полипа эндометрия без противорецидивного лечения, составляет 3 мес, а с лечением 3 года.

Учитывая, что целесообразность противорецидивного лечения полипов эндометрия некоторые исследователи считают сомнительной, мы решили проанализировать частоту встречаемости по гистологической картине фиброзно-железистых полипов, а также сочетания в гистологической картине полипов и гиперплазий. Железистые полипы встречаются в основном в репродуктивном возрасте, фиброзно-железистые в пременопаузе, а фиброзные в менопаузе и постменопаузе, однако могут встречаться любые гистологические варианты и в любом возрасте. Сочетание полипа эндометрия и гиперплазии эндометрия, по нашим данным встречается в 56,6% случаев. Общепринятым, является мнение, что гиперпалазию эндометрия необходимо лечить, теми же лекарственными средствами. Противорецидивное лечение полипов эндометрия является обязательным и главной задачей является понижение активности пролиферативных процессов эндометрия и соответственно онкологической настороженности и профилактике рака. Мы провели собственный анализ рецидивов после раздельного диагностического выскабливания полости матки и цервикального канала. Оказалось, что рецидивы бывают в 90% без лечения и в 60% на фоне лечения. Причём из этих 60% — 70% при лечении только прогестинами, в 20% при лечении антирелизинггормонами 3-6 мес. и в 10% при предварительном лечении антирелизинггормонами 3-6 мес с продолжением лечения прогестинами. Причём в последнем случае, рецидивы возникали при отмене лечения, через 3-5 лет врачом, или самостоятельно. Причём, такие же результаты получены при лечении в репродуктивном периоде и пременопаузе, при последующем назначении КОК, или прогестинов, или периодической смене одного на другое, в зависимости от индивидуальных условий проведения лечения. Следует отметить, что речь идёт о протитиворецидивном лечении фиброзно-железистых полипов без атипии, после проведённого раздельного диагностического выскабливания в репродуктивном и пременопаузальном периодах. В менопаузе и близком к менопаузе возрасте мы также применяли противорецидивное лечение, в основном прогестинами, в режиме «подавления» 3-6 и более мес., под контролем гормонального исследования и окончание лечения определялось в динамике – достоверным повышением ФСГ, ЛГ и снижением эстрадиола, т.е. менопаузой. В случаях, с ювенальными кровотечениями и в ряде случаев в репродуктивном возрасте, обходились без диагностического выскабливания, осуществляя контроль по УЗИ и клинической картине. Проводя гемостаз и прогестероновую пробу, с последующим УЗИ после ближайших месячных и в динамике. Следует отметить, что подобная тактика рискованна, но оправдана тем, что фиброзные и др. полипы, включая предрак – не вылечит, но возможность избежать вмешательство и риски, включая анестезиологические. Ожирение является важным фактором риска для сложных гиперплазий эндометрия или рака у женщин в пременопаузе с аномальными маточными кровотечениями, т.к. известно, что жировая ткань способна выделять атипичные эстрогены и создаёт гиперэстрогению (13,75). Поэтому, особое внимание мы придаём лечению ожирения – диета, физические нагрузки, Голдлайн, Меридиа, Линдакса, Слимия, Редуксин) по 1 капсуле 1 раз в день № 90. Предварительно проверяем глюкозу крови, липиды и регулярно взвешиваем. Частота пациентов с лишним весом при гиперпластических процессах достигает 30%. Согласно воспалительной теории, необходима санация хронических очагов инфекции, особенно в репродуктивном периоде, в меньшей степени – в пременопаузе. Некоторые авторы, отмечают почти 100% диагностическую ценность УЗИ+клиническая картина и в пременопаузе. Однако здесь высок риск встретиться с онкологией и поэтому мы придерживаемся не допустимости проведения консервативного подхода (без выскабливания). Наилучшей схемой противорецидивного лечения полипов эндометрия оказалось: В репродуктивном возрасте: 3-6 мес. Антирелизинггормоны 3-6 мес, с переходом на прогестины (2фаза), или КОК, или в чередовании, без перерывов и отмен, пожижненно, до наступления менопаузы, подтверждённой гормональными исследованиями. Лучшей рекомендацией является планирование беременности. В менопаузе, или близком к менопаузе возрасте – прогестины в режиме подавления, в случае выявления чистых фиброзных полипов и рецедива противорецедивное лечение «в режиме подавления» проводится, только основываясь на результатах гормональных исследований, после проведения криодеструкция или абляция эндометрия. Однако, мы считаем, что в любом случае, для подавления пролиферативного влияния эстрогенов всё же целесообразно после проведения удаления фиброзного полипа лечение Депо-провера 150, 500 мг 1 раз в мес. 3-6 мес. Получив стойкую менопаузу, подтверждённую (кровь – ФСГ, ЛГ, эстрадиол). Планируем назначать в качкстве противорецидивного лечения гиперпластических процессов эндометрия: Конбриза по 1 т 1 раз в день и Метформин (при ожирении) по 1 т 1 раз в день на 6 мес. Наиболее частая патология эндометрия у пациенток пожилого и старческого возраста (в постменопаузе) – железисто-фиброзные полипы (92%) (72), в том числе увеличивается риск малигнизации. Кроме того (72):

Особые сложности представляет тактика ведения пациентов в постменопаузе, особенно если не удалось произвести диагностическое выскабливание из-за атрезии цервикального канала, в таком случае, при отсутствии кровянистых выделений, мы проводим динамический ультразвуковой скрининг и назначают лечение Депо-провера по 150, 500 мг внутримышечно на 3-6 мес. Однако применение прогестинов в этот период увеличивает риск развития рака молочных желез, поэтому предлагают использовать альтернативу прогестинам — Bazedoxifene, селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, который предотвращает эстроген индуцированную гиперплазию эндометрия в клинических испытаниях. Молекулярные механизмы, отвечающие за антипролиферативный эффект не раскрыты полностью, связывают с регулироваться эстрогенов и прогестерона. FGF18 (Фактор роста фибробластов 18 — белок, который в организме человека кодируется геном FGF18 связывают с развитием рака матки) (73).  Pfizer под товарным знаком Viviant в США и Conbriza в ЕС Конбриза таблетки (Базедоксифен) 20мг № 28

Показания к применению. На данный момент Конбриза (Базедоксифен) остается препаратом, одобренным для лечения остеопороза, но рассматривается вопрос о расширении терапевтических показаний. Поскольку эффективность препарата была подтверждена лабораторными исследованиями и безопасность его также доказана.. Сегодня же принимать Конбриза (Базедоксифен) рекомендуют в качестве средства для терапии и профилактики остеопороза. Используется, в том числе, в периоде постменопаузы у женщин. Комбинация Бэзедоксифина с эстрагенами  Aprela, в настоящее время проходит 3 фазу испытаний. Нельзя применять в репродуктивном возрасте. Планируем назначать в качестве противорецидивного лечения гиперпластических процессов эндометрия Конбриза по 1 т 1 раз в день и Метформин по 1 т 1 раз в день на 6 мес. в постменопаузе после диагностического выскабливания полости матки.

Имеются сведения в получении положительных результатов применением АСД-2 Свечи Дорогова.

Практическая значимость:

Разработан алгоритм наиболее эффективного ведения больных с полипами эндометрия в зависимости от возраста женщины, морфологических данных, данных УЗИ и наличия сопутствующих патологий.

Практически доказано, что противорецидивное лечение является обоснованным, так как значительно снижается частота рецидивов возникновения гиперпластических процессов эндометрия.

Теоретическая значимость:

Список литературы

 

  1. Silverberg S.G., Mutter G.L, Kubik-Huch P.A., Tavassoli F.A. Endometrial Tumours and related Lesions. WHO Classifications of Tumours, Pathology & Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs // IARC Press. 1994; 221-232.
  2. Kurman R. J., Norris H.J. Endometrum. Jn: The patology of incipient neoplasia. – Philadelphia: W.B. Saunders, 1986. – P 265-277
  3. К.Г. Серебренникова, М.В. Самойлов Гиперпластические процессы. Гинекология. Руководство для врачей под редакцией В.Н. Серова, Е.Ф. Кира. М. Леттерра, 2008 стр. 264-280.
  4. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией В. И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006-1056с.
  5. Пальцев М.А. и Аничков Н.М. Патологическая анатомия. –Т. 2 – Ч.2.-М.: Медицина, 2001 – С 181-215
  6. Robbins Pathologic Basis of Pisease. 6 th Ed. Cotran R.S., Kumar V., Collins T. eds. – Philadelphia: W.B. Sainders, 1999.
  7. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия //Практическая онкология. – 2004.- Т.5.-№1.-с 9-15.
  8. Хмельницкий О. К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. — Сотис, СПб, 2000 г;
  9. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы.- М.: «МЁДпресс», 2000.- 428с.
  10. Хитрых Оксана Владимировна. Отдаленные результаты и оптимизация тактики лечения полипов эндометрия в постменопаузе : диссертация…. кандидата медицинских наук : 14.00.01 / Хитрых Оксана Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО «Российский университет дружбы народов»].- Москва, 2009.- 111 с.: ил.
  11. Журнал
  12. Акушерство и гинекология под редакц. В.И. Кулакова – М. ГЭОТАР – Медиа, 2006, стр. 385-396.
  13. Бохман Я.В. Лекции по онкогинекологии.- М,: “Медицинское информационное агенство” 2007. стр. 165.
  14. Новые подходы к диагностике и лечению полипов маткитема диссертации и автореферата по ВАК 14.00.01, кандидат медицинских наук Рыбалко, Ирина Евгеньевна. Иркутск,2005.
    Руководство по эндокринной гинекологии / Под ред. Е. М. Вихляевой. — 3-е изд., доп. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. — 784 с.

 

  1. Железное Б. И., Стрижаков А. Н., Лебедев В. А. Клиника, диагностика и лечение полипов эндометрия // Акуш. и гин. — — №11. —С. 73-77.

 

  1. Мамедов К Ю. Полипы слизистой оболочки канала шейки матки в клинико-морфологическом аспекте // Акуш. и гин. — — №11. —С. 29-33.
  2. Женская консультация. Руководство / Под редакцией В.Е. Радзинского – М. ГЭОТАР-Медиа,2010, стр.270-272
  3. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике под редакцией В.В. Митькова. М. Видар 1996,Т.3 стр. 120
  4. Журнал: Современные проблемы науки и образования. – 2011. –№ 3 Раздел — Медицинские науки. ГОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Росздрава, Ростов-на-Дону, Россия Рымашевский А.Н., Воробьев С.В., Андрющенко Ю.А. Клиническая эффективность комбинированной оперативной и гормонально-метаболической терапии полипов эндометрия у женщин с ожирением в постменопаузе.
  5. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Практическая гинекология (клинические лекции). М.: МЕДпресс_информ, 2001. 720 с
  6. Лечебное дело №3 2011, стр 64 Гиперпластические процессы эндометрия: вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения. Л.В. Сапрыкина, Ю.Э. Доброхотова, Н.А. Литвинова. Кафедра акушерства и гинекологии Московского факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.
  7. Савельева Г.,Серов В. Предрак эндометрия. М. Медицина. 1980г.
  8. БохманЯ.В. Руководство по онкогинекологии.// Л., Медицина, 1989.С. 464 .
  9. МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
    БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ №2
    ПРЕДРАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ ЛИТВАК Г.И. МИНСК 2001
  10. Кира Е.Ф., Корхов В.В., Скворцов В.Г., Цвелёв Ю.В. Практический справочник акушера-гинеколога – СПб.: «Стройлеспечать», 1995, стр 205.
  11. Романовский О.Ю. Оптимизация диагностики и лечения гиперпластических процессов эндометрия. – Автореф. На соиск._к.м.н. – 2006. – 23 стр.
  12. Чернуха Г.Е., Шигорева Т.В., Липатнекова Ю. И., Могиревская О.А. Возможности применения внутиматочной релизинг-системы для лечения гиперплазии эндометрия, сочетающейся с миомой матки.- Проблемы репродуктологии.- Т.12.-№6.-С.39-43.
  13. Аблакулова В.С. О риске рецидивирования полипов эндометрия. Второй мед. журн. Узбекистана. 1988; 1: 53–5.
  14. Кейнова Л.Е. Оценка эффективности гормонотерапии у больных гиперпластическими процессами эндометрия в репродутивном периоде Автореф. дис. …канд. мед. наук. Ташкент, 1989.
  15. Литвиненко Т.М. Комбинированное криогенно-гормональное лечение гиперпластических процессов эндометрия. Автореф. дис. …канд. мед. наук. Харьков, 1984.
  16. Уварова Е.В. Акуш. и гин. 1989; 7: 19–23.
    Авдеев В.И. Рецепторная система рака эндометрия. Итоги и достижения научных исследований в гинекологии. Сб. научных трудов. М., 1988; 167–72.
  17. Авдеев В.И. Рецепторная система рака эндометрия. Итоги и достижения научных исследований в гинекологии. Сб. научных трудов. М., 1988; 167–72.
  18. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н., Баянова Л.Р. и др. Акуш. и гин. 1998; 3: 30–3.
  19. Хмельницкий О.К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний (руководство) СПб.: Сотис, 1994; 479.
  20. Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде (обзор литературы). – Гинекология. Гинекологическая эндокринология. – Том 6.-2004.-№6.
  21. Consilium medicum Гинекология. Том 3 №6/2001 Клинико-морфологические параллели между рецепторным статусом полипов эндометрия и частотой возникновения рецидивов после применения гормонального лечения. Е.Б.Рудакова, А.В.Кононов, И.Н.Акулинина Омская государственная медицинская академия (зав. каф. – проф. Е. Б. Рудакова), Омск.
  22. Bergeron Ch, Ferenczy A, Toft David O, Shyamala G. Cancer Research 1988; 48: 6132–6.
  23. Chambers JT, Carcangiu M, Voynick IM, Schwartz PE. A J C P 1990; 9: 255–60.
  24. Grio R, Gobbi F, Piacentino R. Minerva Ginecol 1998 Dec 50; 12: 553–60.
  25. Стурчак С.В., Коколина В.Ф., Николаева Е.И. Рецепторы эстрогенов в нормальной и патологической ткани маток женщины. Акуш. и гин. 1976; 7: 10–2.
  26. Ingamells S, Campbell IG, Anthony FW, Thomas EJ. J Reproduc Fertil 1996; 106: 33–8.
  27. Press M, Udove J, Greene G. Amer J Patol 1998; 1: 112–24.
  28. Гинекология: учебник/ под. Ред. Г.М. Савельевой, В.Г. Бреусенко.- 3-е изд., перераб. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-432с.
  29. Гинекология по Эмилю Новаку / под ред. Дж. Берека, И. Адаши, П. Хиллард.-М.: Практика, 2002.
  30. Клиника, диагностика и принципы терапии гиперпластических процессов эндометрия у больных в пременопаузе Автореферат дис. на соискание уч. ст. к.м.н. Вельхиева Роза Адамовна, Москва 2008.
  31. КаппушеваM. Комарова С.В., Ибрагимова З.А., Коган О.М. Современные подходы к лечении больных с маточными кровотечениями в перименопаузе. Вопросы гинекологии,акушерства и перинатологии, 2005; 4(3): 54-56 с
  32. Severi F.M., Bocchi C., Luisi S. et al. Ultrasound and diagnosis of abnormal uterine bleeding. Gynecol. Endocrinol., 156. (Abstr.)
  33. ДемидовВ. Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. // М. 1990.
  34. Ю.Демидов В. Н. Значениеэхографии в диагностике предрака и ракаэндометрия.// Вопр. онкологии  — Т.36. №10. — 1243-1246 с.
  35. Макаров О.В. Гормонотерапия в профилактике рака эндометрия. Пробл. эндокринол. в акушерстве и гинекол / О.В.Макаров, Е.Г. Исаева.- М.-1997.1. C.74-75.
  36. Bouda J. Hysteroscopic polypectomy versus fractionated curettage in the treatment of corporal polyps—recurrence of corporal polyps/ J Bouda , L Hradecky, Z Rokyta // Ceska Gynekol.- -№3.-P. 147-151.
  37. Clinical study of hysteroscopic surgery for endometrial polyps/ LM Feng, WJ Wang, HX Zhang, YZ Zhu // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003.- №10.-P.611-613.
  38. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: SOTIS, 2000.
  39. Terakawa N., Kigawa J., Taketani Y. et al. The behavior of endometrial hyperplasia Study Group // J Obstet Gynaecol Res. 1997; 23: 223-230.
  40. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group // Gynecol Oncol. 2000; 76: 287-290.
  41. Montgomery B.E., Daum G.S., Dunton C.J. Endometrial hyperplasia: a review // Obstet Gynecol Surv 2004; 59: 368-378.
  42. Granziani G., Tentori L., Portarena I. et al. Valproic acid increases the stimulatory effects of estrogens on proliferation of human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 44: 2822-2828.
  43. Singleton D.W., Feng y., Burd C.J., Khan S.A. Nongenomic activity and subsequent c-fos induction by estrogen receptor ligands are not sufficient to promote deoxyribonucleic acid synthesis in human endometrial adenocarcinoma cells // Endocrinology. 2003; 144: 121-128.
  44. Kashima H., Shiozawa T., Miyamoto T. et al. Autocrine stimulation of IGF1 in estrogen-induced growth of endometrial carcinoma cells: involvement of the mitogen-activated protein kinase pathway followed by up-regulation of cyclin D1 and cyclyn E // Endocrine-Related Cancer. 2009; 16: 113-122.
  45. Журнал Трудный пациент. Январь 2010. Возможности терапии гиперпластических процессов эндометрия И.В. Кузнецова Кафедра акушерства и гинекологии РМАПО, Москва.
  46. Ryan A.J. Susil B., Jobling T.W., Oehler M.K. Endometrial cancer // Cell and Tissue Research. 2005; 322: 53-61.
  47. Adenocarcinoma of the uterus. In: Di Saia P., Creasman W., editors. 6th ed., Clinical gynecologic oncology. Mosby: St. Louis; 2002; 137.
  48. Clark T.J., Neelakantan D., Cupta J.K. The management of endometrial hyperplasia: an evaluation of current practice // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006; 125: 259-264.
  49. Clark T.J., Voit D., Gupta J.K. et al. Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review // JAMA. 2002; 288: 1610-1621.
  50. Сметник В. П., Тумилович Л. Г.Неоперативная гинекология. М.: Медицинское информационное агентство, 2000; 592.
  51. Perez-Medina T., Bajo J., Folgueira G.et al. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestagens and gonadotropin-releasing hormone analogues: long-term follow-up. Madrid, spain. Gynec. Oncol. 1999; 73 (2): 299-23-04.
  52. Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста. В. И. Краснопольский,Н. Д. ГаспарянЛ. С. ЛогутоваЕ. Н. КареваО. С. ГоренковаД. А. ТихоновГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва 2010 Журнал – Лечащий врач
  53. Щеглова Е.А. Ультразвуковая диагностика гиперпластических процессов эндометрия у женщин различных возрастных периодов: Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 26 с.
  54. Dreisler E., Sorensen S.S., Ibsen PH. Prevalence of endometrial polyps and abnormal uterine bleeding in a Danish population aged 20-74 years// ultrasound Obstet Gynecol. 2009; 33 (1): 102-108.
  55. Goldstein S.R. Significance of incidentally thick endometrial echo on transvaginal ultrasound in postmenopausal women// Menopause. 2011; 18 (4): 434-6.
  56. Kasraeian M., Asadi N., Ghaffarpasand F., Karimi A.A. Value of transvaginal ultrasonography in endometrial evaluation of non-bleeding postmenopausal women// Climacteric. 2011; 14 (1): 126-31.
  57. Журнал: Врач-аспирант. Мельникова Н.С., Адамян Л.В., Козлова О.В., Кособуко С.А., Онегин М.А. ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ВНУТРИМАТОЧНЫМИ ПАТОЛОГИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ Клиническая больница Управления делами Президента РФ, г. Москва 2013 Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
  58. Endometrialcancer associated FGF18 expression is reduced by Bazedoxifene in humanendometrial stromal cells in vitro and in murine endometrium. Flannery CA, Fleming AG, Choe GH, Naqvi H, Zhang M, Sharma A, Taylor HS. Endocrinology. 2016 Jun 6:en2016
  59. Endometrial hyperplasia-related inflammation: its role in the development and progression ofendometrial hyperplasia.Kubyshkin AV, Aliev LL, Fomochkina II, Kovalenko YP, Litvinova SV, Filonenko TG,Lomakin NV, Kubyshkin VA, Karapetian OV.-Inflamm Res. 2016 Jun 16.
  60. Am J Obstet Gynecol.2016 Jun 8. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women. Wise MRGill PLensen SThompson JMFarquhar CM.
  61. Regression ofendometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophin-releasing hormone analogue triptorelin: a prospective study. Grimbizis G, Tsalikis T, Tzioufa V, Kasapis M, Mantalenakis S. — Hum Reprod. 1999 Feb;14
  62. Pathologic Findings in Prophylactic and Nonprophylactic Hysterectomy Specimens of Patients With Lynch Syndrome. Bartosch C, Pires-Luís AS, Meireles C, Baptista M, Gouveia A, Pinto C, Shannon KM, Jerónimo C, Teixeira MR, Lopes JM, Oliva E. — Am J Surg Pathol. 2016 Jun
  63. Endometrialstudy in patients with postmenopausal metrorrhagia. Torrijos MC, de Merlo GG, Mirasol EG, García MT, Parra CÁ, Goy EI. Arch Med Sci. 2016 Jun 1;12(3):597-602.
  64. The risk of premalignant and malignant pathology in endometrial polyps. Bakour SH, Khan KS, Gupta JK. Acta Obstet Gynecol Scand.2002 Feb
  65. Tamoxifen-induced endometrial polyp. A case report and review of the literature. Nomikos IN, Elemenoglou J, Papatheophanis J. Eur J Gynaecol Oncol.1998;19(5):476-8.

 

Закладка Постоянная ссылка.

Комментарии запрещены.